sjoner og påf0lgende toksisitet hvis ikke merkap–
topurin-dosen reduseres til ca. 25-35%. Andre
medikamenter som kan interferere med tiopuri–
ner, er mykofenolat som hemmer IMP-dehydro–
genase og hydroksyurea som hemmer ribonuk–
leotid-reduktase. Et spesielt, men illustrerende
forhold er også pasienter med Lesch-Nyhan
syndromet. Disse mangler enzymet hypoxantin–
guanin-fosforibosyltransferase (HOPRT) og får
ikke dannet 6-TON, derfor er tiopurinene hver–
ken toksiske eller effektive hos slike pasienter.
Hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon
0ker nivået av 6-TON i r0de blodlegerner betyde–
lig; dette er diskutert nedenfor under organtrans–
plantasjon.
Fenotyping av TPMT-aktivitet har vist at mety–
leringskapasiteten er defekt (<5 units/ml pakkede
erytrocytter, u/ml pRBC) hos l av 300mens rundt
11
o/o
av kaukasere har intermedirer metylerings–
kapasitet (5-10 u/ml pRBC). Oenet for TPMT er
nå karakterisert og klonet, og man har påvist
genetisk polymorfisme i form av alleleler med
ulike punktmutasjoner. AlleleneTPMT*3B og 3C
inneholder hver sin punktmutasjon, mens
TPMT*3A inneholder begge; i tillegg er det
påvist andre varianter som resulterer i redusert
enzymaktivitet Mekanismen for denne reduksjon
ser ut til å vrere sterkt forkortet halveringstid for
TPMT-protein som er kodet av disse variantene.
Hos individer som tidligere er fenotypet til defekt
metyleringskapasitet fant man kun variant-alleler,
homozygote eller sammensatt heterozygote for
*3A, *3B, *3C, *2 eller *4. Individer med inter–
medirer metyleringskapasitet var heterozygote og
de med normal kapasitet var homozygote for vill–
typen. Blant de 25 norske individene i denne
unders0kelsen fant man at de 5 med intermedirer
metyleringskapasitet var heterozygote (4 for *3A
og en for *3C).De med normal metyleringskapa–
sitet var homozygote for villtypen. Det er fortsatt
et åpent sp0rsmål hvor genetiskhomogen gruppen
med normal metyleringskapasitet er. Siden man
finner en viss korrelasjon innen beslektede indi–
vider, kan man spekulere i om det finnes
genetiske faktorer som regulerer TPMT-aktivitet
også innen denne gruppen
(1).
100
A: 6-TGN above median (284 pmol)
-
~
80
o
..........
ro
>
·~
60
:J
C/)
Q)
Q)
L...
40
-
l
Q)
B: 6-TGN belowmedian (284 pmol)
C/)
a.
ro
Q)
20
0::
o
o
20
40
60
80 100 120 140 160
Time (mo)
Akutt lymfatisk leukemi. Residivfri overleve/se og6-TGN konsentrasjon.
Kurvene viser andel pasienrermed residivfri overleve/se fra diagnoseridspunkter for akutt lymfatisk leukemi, grup–
pert etter 6-TGN konsentrasjon over eller undermedianfor hele gruppen (n=l72). (Gjengitt etter (7)).
Klinisk Kjemi i Norden l , 2000
29
