konsentrasjon og 6-TGN (8). Dette kan imidlertid
oppfattes som en indikator for pasienter som har
tålt tilstrekkelig h!?)ye doser, og det foreligger så
langt ikke prospektive studier som viser at dose–
justering kun etter 6-TGN skulle gi bedre resultat
enn bruk av maksimalt tolerabel dose (det vii si
inntil en definert nedre grense av n!?)ytrofile
granulocytter). På den annen side vil 6-TGN–
nivå, eventuelt sammen med metylert merkapto–
purin, vcere et nyttig supplement når dosen titreres
mot effekt på benmargen.
Man er også blitt !?)kende oppmerksom på at
manglende etterlevelse kan vcere et reelt problem,
selv ved en sykdommed en slik alvorlighetsgrad
som ALL. Nyere unders!?)kelser tyder på at
10-20% av pasientene kan ha en så dårlig etter–
levelse (mält som lavt tablettinntak eller lave
6-TGN-verdier) at det kan ha betydning for prog–
nosen. I så fall kan det vcere betydelig gevinst i å
identifisere disse pasientene og bearbeide dem og
deres pår!?)rende for å bedre etterlevelsen.
Det er i vedlikeholdsbehandlingen av barn med
ALL at de h!?)yeste doser av tiopuriner benyttes.
Dette er sannsynligvis forklaringen på at man ser
leverpåvirkning hyppig i denne gruppen, men
sjeldnere i andre pasientkategorier. Det er ikke
avklart om avvikende leverfunksjonspn?lver
korrelerermed konsentrasjonen av 6-TGN.
Manitorering av merkaptopurin-behandling er
ikke innarbeidet i de felles nordiske behand–
lingsprotokoller for ALL. Selv om det ikke fin–
nes prospektive unders!?)kelser som entydig defi–
nerer et spesifikt terapeutisk område for denne
behandlingen, burde konsekvensene av TPMT
genotyping og påvisning av tilfeller med rnang–
tende etterlevelse vcere tilstrekkelig til at de
nevnte analyser også vil gj!?)re nytte ved denne
behandlingen. Eventuell sammenheng med
leverbivirkninger b!?)r unders!?)kes ncermere for
denne gruppen.
O
rgantransplantasjon
Ved introduksjon av ciklosporin ble det gjort flere
studier, blant annet i Skandinavia, som viste liten
effekt når azatioprin ble brukt i tillegg til ciklos–
porin og prednisolon ved nyretransplantasjon.
Forklaringen var sannsynligvis at standarddosen
var for lav for de fleste, til tross for den toksisitet
man så hos pasienter med (ikke erkjent) TPMT–
defekt. I samarbeid med transplantasjonsav-
32
delingene gjennomf!?)rte vi studier som viste at
hoy serumkreatinin medf!?)rte kraftig stigning av
6-TGN og påfolgende toksisitet, noe som kompli–
serte tolkningen av behandlingseffekt ytterligere
hos de nyretransplanterte (9). I påfolgende
prospektive studier viste vi at hpyere azatioprin–
dosering fra transplantasjonsdagen, st!?)ttet med
6-TGN-analysermed 100-200pmol/8xl0' erytro–
cytter sommål, ga reduksjon i antall rejeksjons–
episoder sammenlignet med kontrollgruppen som
fikk den vanlige azatioprindosering, se Figur 3
(l
0). Gruppen med h!?ly dosering fikk gjennom–
snittlig noe lavere antall n!?)ytrofile granulocytter,
vesentlig som kortvarige episoder og uten st!?)rre
alvorlighetsgrad.
Azatioprin er i den senere tid for en stor del
erstattet av nyere immunsuppressiver som
mykofenolatmofetil. Beklageligvis ble ikke
monitorert azatioprinbehandling brukt i kon–
trollgruppene ved evaluering av mykofenolat.
Azatioprin brukes fortsatt hos en betydelig
populasjon av tidligere transplanterte og kan
fortsatt ha betydning i undergrupper av trans–
planterte. Formodendig vii medikamentet også
beholde sin plass i de deler av verden hvor
prisen forbyr en generell introduksjon av de nye
immunsuppressiver.
Inflammatorisk tarmsykdom
Kliniske studier viser at effekten av azatioprin
eller merkaptopurin ved Crohns sykdom hos
mange pasienter forst inntrer etter 3-4 måneders
behandling. En forklaring på dette kan vcere at
det tar uker ogmåneder å nå Iikevektskonsentra–
sjon for 6-TON når doseringen er lav fra start.
En rekke studier har imidlertid vist at en betyde–
lig andel pasienter med mild til moderat alvor–
lighetsgrad har god nytte av behandlingen. Dette
har !?)kt interessen for å individualisere dose–
ringen av tiopuriner med 6-TGN-målinger også
ved denne sykdommen, men så langt finnes noe
sprikende resultater fra relativt små under–
s!?)kelser (11). Kompliserende faktorer kan vcere
at man ikke har unders!?)kt biotilgjengeligheten
tilstrekkelig hos denne spesieile pasientgruppen,
og at det ikke er opplagt hvilken parenteral dose–
ring som vii vcere effektiv. Dessuten inngår ofte
aminosalisyl-forbindelser i behandlingen, og
disse kan påvirke tiopurin-metabolismen via sin
effekt påTPMT.
KliniskKjemi i Norden l, 2000
