Individuell dosering av azatioprin
ogmerkaptopurin - basert på genotyping
ogmålingav aktivemetabolitter
STEINBERGAN,KLINISK-KJEMISKAVDELING, RIKSHOSPITALET, OSLO
Innledning
Merkaptopurin ble syntetisert av Elion og
Hitchings tidlig på 50-tallet, ogmedikamentet ble
raskt tatt i bruk i behandlingen av leukemi. For–
s!Z)k på å utvikle medikamenter med gunstigere
farmakokinetiske egenskaper resulterte blant
annet i azatioprin, som ble tatt i bruk eksperimen–
telt og klinisk ved organtransplantasjon. Senere
har dissemedikamentene fått en rekke andre indi–
kasjoner som inflammatorisk tarmsykdom,
reumatoid artritt og andre autoimmune sykdom–
mer. Tioguanin, som også er etmetabolsk produkt
av de to f!Z)rstnevnte, har v<ert benyttet i kjemote–
rapi mot kreft. Disse medikamentene går under
samlebetegnelsen tiopuriner.
Gjennom de f0rste tiår har tiopurinene v<ert gitt
i standarddosering, individualisert kun i forhold
til kroppsvekt eller overflate. Med de forbed–
ringer i analysemetodene som er beskrevet neden–
for, fikk man også en mer detaljert innsikt i disse
medikamentenes farmakokinetikk og virknings–
mekanisme. I de senere år har interessen v<ert
fokusert på den variabilitet i farmakokinetikk og
respons som tiopurinene oppviser, og på mulig–
hetene for å utnytte denne kunnskap til en mer
individualisert behandling med det mål å !Z)ke
effekten og samtidig kontrollere og eventuelt
redusere forekernsten av alvorlige bivirkninger.
Metabolisme av tiopuriner
Det er f0rst og fremst historiske årsaker til at mer–
kaptopurin og azatioprin brukes ved hver sine
indikasjoner. Azatioprin omdannes raskt in vivo
til merkaptopurin ved avspaltning av imidazol–
sidekjeden (seFig. 1). Immunsuppressive effekter
av azatioprins sidekjede er demonstrert in vitro,
men dette har neppe betydning ved klinisk bruk.
Tiopurinene skiller seg fra endogene puriner ved
en sulfhydryl-gruppe som erstatter hydroksyl i
posisjon 6. Metaboliseringen av tiopuriner f0lger
28
6-TGN
8
···· ..
j
tp-11TtMP1-+iTXMPI -
~T~MPI
t
J
hgprt
t
J
l
Merkaptopurin
]__.
+-- l
Tioguanin
t
~dhg ~
~
l
Tiourinsyre
Azatioprin
Tiopurin-metabolismen
Farenklet fremstilling av tiopurin-metabolismen, jfr.
teksten. xdhg=xantindehydrogenase; hgprt=hypoxan–
tin-guanin-fosforibosyltransferase; tpmt=tiopurinme–
tyltransferase; 6-TGN=6-tioguanin-nukleotider;TIMP,
TXMP og TGMP er henholdsvis tioinosin-, tioxantin–
og tioguanin-monofosfat.
i stor grad de enzymatiske omsetningsveier for
endogene puriner, som nedbrytning via xantinde–
hydrogenase til tiourinsyre og dannelse av 6-tio–
guanin-nukleotider (6-TGN) via flere enzyma–
tiske trinn, slik det er antydet i Figur l. I tillegg
kommer danneJsen av metyl-merkaptopurin
(inkludert de korresponderende nukleosider og
nukleotider) som katalyseres av tiopurin-metyl–
transferase (TPMT). For dette enzymet har man
så langt ikke kunnet påvise noe endogent substrat.
Dersom en av de tre hovedveiene for metabah–
sering blokkeres helt eller delvis, kan man få
0kte konsentrasjoner av de andre metabolittene.
Et eksempel er kombinasjonen av allopurinol
(som hemmer xantindehydrogenase) og merkap–
topurin, som gir sv<ert h0ye 6-TGN-konsentra-
KliniskKjemi
i
Norden l , 2000
