40 |
Klinisk Biokemi i Norden · 1 2016
En U-formad association har dock beskrivits mellan
cystatin C och incident kognitiv svikt/demens i en
longitudinell studie i en populationsbaserad kohort
bestående av äldre kvinnor.
38
En tolkning av detta
kan vara att cystatin C kan spegla olika aktiviteter i
olika stadier av en pågående atherosklerotisk process,
såsom inflammation och småkärlsdegeneration vilket
leder till ändorganskada såsom subklinisk hjärnin-
farkt och efterföljande vaskulär demens.
Studie III & IV
Resultaten av vår första studie indikerar en entydig
koppling mellan cystatin C och atherosklerotisk
hjärt-kärlsjukdom. Huruvida detta beror på ett
orsakssamband, eller om det bara speglar effekterna
av nedsatt njurfunktion hos atherosklerotiska patien-
ter är oklart. Vidare har vi inte kunnat fastställa
en prediktiv effekt av cystatin C med avseende på
framtida kardiovaskulära händelser i en redan athe-
rosklerotiskt belastad kohort. Det finns dock många
tidigare studier som har visat att cystatin C är sig-
nifikant associerat med, och prediktivt för, incident
kardiovaskulär sjukdom.
37,39,40
Dock finns få studier
på patienter med manifest hjärtkärlsjukdom.
Eftersom atheroskleros betraktas som en genetiskt
komplex sjukdom bestämde vi oss för att undersöka
betydelsen av arv och miljö för sambandet mellan
cystatin C och prevalent samt incident hjärt- kärlsjuk-
dom. Genom att använda en klassisk tvillingdesign i
en stor kohort om ca 12 000 en- och tvåäggstvillingar
med en genomsnittsålder på 64,9 år beräknade vi
heritabiliteten för både cystatin C och kreatinin till
knappt 0,6 i genomsnitt för båda könen. Ett resultat
som även bekräftades via en så kallad genome wide
complex-trait analysis (GCTA). För den kombinerade
endpointen kardiovaskulär sjukdom, definierad som
atherosklerotisk kranskärlssjukdom och stroke, fann
vi en ärftlighet på 0,39 respektive 0,20 hos män och
kvinnor. Så vitt vi vet har ingen tidigare studie rap-
porterat ärftlighet för denna kombinerade fenotyp.
Vi fann även att den fenotypa korrelationen mel-
lan cystatin C och prevalent kardiovaskulär sjukdom
var låg men att den i princip uteslutande medieras av
gemensam genetik (tabell 1), vilket skulle kunna tyda
på ett möjligt kausalsamband. Denna korrelation gäl-
ler emellertid mellan
prevalent
kardiovaskulär sjuk-
dom och cystatin C och därför är det inte möjligt att
dra några slutsatser om ett eventuellt orsakssamband.
Associationen kan mycket väl bero på omvänd kau-
salitet det vill säga den kardiovaskulära sjukdomen
i sig orsakar förhöjt cystatin C. Det är också möjligt
att associationen beror på konfounders som är kopp-
lade till både exponering och utfall. Denna observa-
tion fick oss emellertid att ytterligare undersöka den
relativa betydelsen av gener och miljö för incident
kardiovaskulär sjukdom.
Associationen mellan cystatin C och och incident
kardiovaskulärsjukdom studerades således i en pro-
spektiv co-twin kontrolldesign i samma kohort. Vi
visade att variationen i cystatin C var relaterat till
incident kardiovaskulär sjukdom oberoende av tra-
ditionella riskfaktorer och kreatininbaserat eGFR,
vilket bekräftar resultat från tidigare studier.
41-43
Ett nytt fynd var att cystatin C förutspådde incident
stroke hos enäggstvillingar justerat för genetisk kon-
founding. Denna upptäckt tyder på att individspeci-
fika miljöfaktorer som påverkar cystatin C också är
associerade till stroke. Vår studiedesign tillåter oss
dock inte att dra några slutsatser om vad som utgör
dessa unika miljöfaktorer. Tidigare rapporterade
miljöfaktorer som är associerade till cystatin C eller
mild eGFR-reduktion är dock rökning och yrkes-
mässig exponering för bly och arsenik.
44-47
Det kan
förstås även röra sig om exponering för någon annan
yttre faktor vars relation till cystatin C och kardio-
vaskulär sjukdom ännu återstår att upptäcka. När vi
justerat för traditionella riskfaktorer kvarstod dock
associationen vilket tyder på att denna yttre faktor är
oberoende av dem. Således är miljöfaktorer den mest
sannolika orsaken till sambandet mellan cystatin C
och incident kardiovaskulär sjukdom.
Våra fynd överensstämmer väl med resultatet
från en nyligen publicerad Mendelian randomiza-
tion studie
48
som inte har kunnat visa på något
kausalt samband mellan gener relaterade till cystatin
C och incident kardiovaskulär sjukdom. Detta har
också bekräftats och utvidgas till stroke, hjärtsvikt,
diabetes och metabola syndrom i två andra stora
MR-studier som dock ännu bara publicerats som
abstracts.
49,50
Mot bakgrund av dessa resultat är en
mer trolig förklaring till den genetiska överlappning
mellan cystatin C och kardiovaskulär sjukdom som
vi funnit i våra studier så kallad pleiotropi, vilket
innebär att samma gener påverkar båda fenotyper
var för sig. Vidare är ju cystatin C en markör för
kronisk njursjukdom, som i sig delvis kan ses som en
slags kärlsjukdom såsom vid atherosklerotisk reno-
vaskulär sjukdom (ARVD),
51
vilket gör att studier av
