38 |
Klinisk Biokemi i Norden · 1 2016
Avhandlingen
Huvudsyftet med vårt arbete har varit att undersöka
sambandet mellan cystatin C och atherosklerotisk
hjärt-kärlsjukdom med särskilt fokus på den relativa
betydelsen av genetik och miljö. Vår ambition var att
undersöka om cystatin C skulle kunna användas som
en biokemisk markör för atherosklerotisk kardiovas-
kulär sjukdom och om det har ett prognostiskt värde
avseende sekundär hjärt- kärlhändelse hos patienter
med prevalent perifer kärlsjukdom. Dessutom har
vi sökt uppskatta heritabiliteten för cystatin C samt
undersöka vilken roll genetik och miljö har på förhål-
landet mellan cystatin C och prevalent samt incident
hjärt-kärlsjukdom.
Studierna som ligger till grund för detta arbete
har bedrivits i två skilda kohorter. De första två stu-
dierna genomfördes i en mindre kohort bestående av
enbart män med prevalent caludicatio intermittens.
De övriga studierna är utförda i en stor tvillingkohort
om drygt 12 000 individer av bägge kön.
Studie I & II
I studie I, som är en fall-kontrollstudie med 103 män
med en genomsnittsålder på 68 år, observerade vi
en signifikant skillnad i cystatin C-nivåer i blodet
hos patienter med perifer kärlsjukdom jämfört med
en ålders- och könsmatchad kontrollgrupp. (fig1) I
motsats till resultaten för cystatin C observerade vi
ingen signifikant skillnad mellan grupperna avse-
ende estimerad glomerulär filtration (eGFR) eller
kreatininclearance. Detta är i överensstämmelse
med det faktum att kreatinin är en ganska okänslig
GFR markör.
14-16
I en kovariansanalys där antingen
eGFR eller beräknad kreatininclearance tillsattes som
kovariat förblev cystatin C-koncentrationen högre
i PAD-gruppen. Således indikerar våra resultat att
den ökning av cystatin C-koncentrationen som sågs
i PAD-patienterna kanske inte enbart är relaterad till
en samtidig minskning av njurfunktionen. En hypo-
tes är att den ökade cystatin C-koncentrationen kan
ha samband med ett mer avancerat stadium av åder-
förkalkning och därför justerade vi även för inflam-
matoriska markörer relaterade till åderförkalkning.
Vi fann då att den ökade nivån av cystatin C hos
PAD patienter kvarstod när antingen IL-6 eller CRP-
nivåer lades till som kovariater, vilket gav ytterligare
stöd till hypotesen att cystatin C kan användas som
en oberoende markör för atherosklerotisk sjukdom.
Således verkar det som om den observerade ökningen
av cystatin C-koncentrationen kan återspegla andra
mekanismer i den atherosklerotiska processen än
vad inflammationsmarkörer som CRP och IL-6 gör.
Möjliga sådana mekanismer kan till exempel vara
atherosklerotisk remodellering av kärlväggen genom
kollagenolys och elastinolys eller en snabbare progres-
sion av vaskulärt åldrande.
I en uppföljande longitudinell studie i samma
kohort studerade vi det prediktiva värdet av cysta-
tin C för en kombinerad endpoint bestående av död
eller sjukhusinläggning till följd av akut hjärtinfarkt,
stroke eller revaskularisering. Vi följde 98 individer
ur kohorten under 71 månader och kunde då kon-
statera att ett prediktivt värde avseende vår endpoint
inte förelåg. Detta resultat var något oväntat och står i
motsats till resultaten från en longitudinell studie i en
något större kohort med jämförbara baslinjedata som
vår.
37
En plausibel förklaring till resultatet i vår studie
är att kohortstorleken om 98 individer samt de relativt
få händelserna kan ha gett upphov till ett typ-2 fel.
Vi konstaterande även grafiskt ett U-format sam-
band mellan tertiler av cystatin C-koncentration och
kardiovaskulära händelser (figur 2) vilket var oväntat.
På grund av detta användes en kvadratisk modell,
dock utan att ge upphov till någon förändring av
signifikans för resultatet. Det U-formade samband
mellan cystatin C-koncentration och en andra kar-
diovaskulär händelse i PAD-patienter är ett intressant
fynd som, så vitt vi vet, inte har rapporterats tidigare.
Fig. 2. Incidens av kardiovaskulära händelser (död eller
sjukhusinläggning p.g.a. akut hjärtinfarkt, stroke eller
revaskularisering) hos patienter med PAD uppdelade efter
cystatin C värdet vid inklusionen (low, medium, high).
