![]()
Rikshospitalet analyseres de fire viktigste mutasjone-
ne (*3, *4, *5, *6) som alle gir manglende CYP2D6-
enzymaktivitet. Om lag 40% av tyskere er bærere av
ikke-funksjonelle alleler. Hos ca. 7% er begge allelene
ikke-funksjonelle (1).
Antikoagulasjonsbehandling med warfarin
(Marevan) er et annet område hvor CYP-genotyping
forventes å bidra til sikrere behandling. Warfarin
metaboliseres av CYP2C9, og vi analyserer for de to
viktige mutasjonene CYP2C9*2, som i homozygot
form gir ~12% av normal enzymaktivitet, og
CYP2C9*3, som i homozygot form gir <5% av normal
enzymaktivitet. Om lag 1/3 av befolkningen er bære-
re av ett allel med mutasjon (*2 eller *3), og ca. 3% har
disse mutasjonene i begge alleler (10). Flere forfattere
foreslår nå genotyping før start av antikoagulasjons-
behandling med warfarin for å redusere risikoen for
livstruende blødninger (11). Statistikk fra Statens Le-
gemiddelverk (SLV) i Norge viser at 41 pasienter døde
i 2000 etter å ha brukt warfarin. Foreløpig analyse fra
SLV tyder på at blødningskomplikasjonene inntrer
hos pasienter med altfor høye INR-verdier (S. Madsen,
Statens legemiddelverk, Norge personlig meddelelse).
CYP2C19 omsetter bl.a. flere antidepressiver, anti-
epileptika og protonpumpehemmere. Om lag 2-5% av
kaukasere og ca. 20% av asiater mangler CYP2C19-
aktivitet pga. inaktiverende mutasjoner (8). Ved
Rikshospitalet påvises mutasjonene CYP2C19*2, *3 og
*4 som utgjør omtrent 90% av de defekte allelene hos
kaukasere og tilnærmet alle de defekte allelene hos
asiater.
Innen fagfeltet geriatri vil CYP-genotyping kunne
være spesielt indisert pga utstrakt polyfarmasi og
redusert toleranse for legemiddelbivirkninger.
Laboratoriefasiliteter og svarrapportering
For rasjonell utnyttelse av farmakogenetisk diagno-
stikk kan det være en fordel å benytte eksisterende
infrastruktur og laboratoriefasiliteter. Det krever bety-
delig innsats og ekspertise å implementere og kvali-
tetssikre genteknologiske analysemetoder i laboratori-
et. Det bør brukes roboter som gir minimal risiko for
prøveforbytting og lukkede analysesystemer som hin-
drer kontaminasjon fra tidligere PCR-prøver til nye
pasientprøver. Omfattende kvalitetssikringsrutiner må
følges for å unngå feil, og fange dem opp dersom de
likevel skulle oppstå.
Kort svartid er viktig for at svarene skal være bru-
kervennlige og nyttige for både lege og pasient. Våre
| 2 | 2003
Klinisk Biokemi i Norden
24
respons på visse medikamenter. CYP-genotyping kan
delvis predikere fenotypen, og derved bidra til å for-
utsi eller forklare irregulær respons på medikamenter.
Slik genotyping kan dermed brukes til en mer indivi-
dualisert farmakoterapi. Hele legemiddelområdet
internasjonalt er inne i store endringer som vil stille
helsevesenet overfor betydelige utfordringer. Stadig
nye medikamenter og terapiregimer innføres og ny
forskning viser at det er nødvendig å ta langt større
hensyn til individuelle forskjeller hos pasienter når
det gjelder deres omsetning og respons på legemidler
for å oppnå en tilsiktet legemiddeleffekt og for å redu-
sere bivirkninger. Fremtidens legemiddelbehandling
vil trolig stille helt andre krav til en individuell til-
pasning enn i dag på mange terapiområder.
Rikshospitalet har tatt konsekvensen av en slik utvik-
ling og utfører nå rutineanalyser for flere av CYP
enzymene (CYP2D6/2C9/2C19).
I vurdering av hvordan farmakologiske gentester
best kan anvendes i klinisk virksomhet, må testenes
styrker og svakheter tas i betraktning. Styrken ved
genetisk diagnostikk er spesifisiteten, ved at man med
svært høy sikkerhet påviser eventuell forekomst av
den genvariant det undersøkes for. Imidlertid vil ikke
genotypen med like stor sikkerhet predikere fenoty-
pen. De CYP-analysene som rutinemessig gjøres ved
Rikshospitalet, omfatter de fire hyppigste mutasjoner
i CYP2D6-genet, to mutasjoner i CYP2C9- og tre
mutasjoner i CYP2C19-genene som alle gir bortfall av
eller sterkt nedsatt enzymaktivitet. Analysene har en
sensitivitet på
≥
90-95% for hver subfamilie. Det er
således en risiko for at pasienter der ingen av de
undersøkte mutasjonene påvises, kan ha andre sjeld-
ne mutasjoner.
Økonomiske betraktninger er viktige i denne sam-
menheng. Jo flere gentester som anvendes, desto
dyrere utredning. Imidlertid gjøres testene kun én
gang per mutasjon, hvilket medfører at når en spesi-
fikk mutasjon er analysert for, så er den klassifisert for
alltid. Stadig flere, mer kompliserte og dyrere lege-
midler, ofte med marginale tilleggseffekter, vil i øken-
de grad tale for at CYP-genotyping i forkant av
behandlingsstart er økonomisk fordelaktig.
Terapifelt der CYP-genotyping kan være nyttig
Psykiatri er det fagfeltet hvor CYP-genotyping fore-
løpig har fått størst anvendelse. Blant annet gjelder
dette behandling med ulike antidepressiver som
hovedsakelig metaboliseres via CYP2D6. Ved
