![]()
22
Bakgrunn
Det er så langt karakterisert 18 humane cytokrom P-
450 (CYP)-familier, og minst tre av disse familiene er
involvert i metabolismen av legemidler (CYP1-3) (1).
Selv om enzymene finnes i en rekke vev, er det CYP-
enzymene i leveren som bidrar mest i biotransforma-
sjonen av legemidler. Aktiviteten av CYP-enzymene
reguleres på gennivå av mange ulike mekanismer og
kan moduleres etter eksponering for visse eksogene
substanser, bl.a. legemidler. Dette kan medføre både
inhibisjon (hemming) og induksjon (økt enzymaktivi-
tet) av de ulike CYP-enzymene. Enzyminduksjon skjer
vanligvis ved økt gentranskripsjon og er ofte uspesi-
fikk med affeksjon av flere ulike CYP-enzymer. I mot-
setning til inhibisjon, som ofte er en akutt effekt, vil
induksjon skje mer gradvis og ofte først gi seg utslag
etter flere dager. Både inhibisjon og induksjon er i
utgangspunktet reversible prosesser. Slike endringer i
enzymaktiviteten kan ha viktige kliniske implikasjo-
ner i form av endret medikamentomsetning og er vik-
tige i forbindelse medikamentell interaksjonsproble-
matikk og endringer i effekt- og bivirkningsprofil.
Det er beskrevet genetiske polymorfismer (allele
varianter) av ulike CYP-enzymer som kan påvirke
medikamentell terapirespons. Vanligvis er dette av
klinisk betydning kun for individer som har to ikke-
funksjonelle alleler (1-10% av kaukasere), og fenoty-
pene karakteriseres som langsomme omdannere
(”poor metabolisers”). Siden de fleste medikamenter
omdannes til inaktive eller mindre aktive metabolit-
ter, vil langsomme omdannere ha større risiko for
bivirkninger. Den kliniske relevans av en genetisk
polymorfisme i et legemiddelmetaboliserende enzym
er imidlertid avhengig av at omdanningsveien repre-
senterer en hovedrute for eliminasjonen av det aktu-
elle legemidlet og at legemidlet må ha et relativt smalt
terapeutisk konsentrasjonsområde, eller at legemidlet
er avhengig av bioaktivering for å produsere de farm-
akologisk aktive metabolittene.
Multiplikasjoner av funksjonelle gener er også
beskrevet, og kan forårsake økt legemiddelomsetning
og nedsatt terapeutisk respons (”ultrarapid metaboli-
sers”). Hvis legemidlet er et inaktivt prodrug som kre-
ver enzymatisk omdanning for å aktiveres in vivo, vil
personer med langsom medikament-omsetning ha
nedsatt effekt, mens derimot genmultiplikasjoner vil
kunne gi uvanlig kraftig effekt og bivirkninger.
Genotyping av CYP-enzymer kan derved brukes til
en rasjonell, individrettet farmakoterapi (2). Poten-
sialet for innsparing av samfunnsøkonomiske kostna-
der er stort, men prospektive studier vedrørende kost-
nad-nytte-effekt av farmakogenetiske analyser er
nødvendig for å kartlegge den økonomiske siden
bedre. I denne artikkelen tar vi opp momenter som det
er viktig å ta hensyn til.
Farmakogenetikk
Farmakogenetikk omfatter studiet av sammenhengen
mellom variasjon i genetiske faktorer og variasjoner i
legemiddelrespons (3). Variabel legemiddelrespons
kan være betinget i henholdsvis farmakokinetiske
eller farmakodynamiske variable (4). I denne artikke-
len beskrives farmakokinetisk variabilitet ved effekten
av ulike CYP-varianter med ulik legemiddelmetaboli-
serende evne. Av disse er CYP2C9, CYP2C19 og
CYP2D6 blant de viktigste, fordi de samlet metaboli-
serer en betydelig andel av alle legemidler som brukes
klinisk. Her eksisterer det stor genetisk variabilitet
som er vist å ha viktige kliniske implikasjoner i form
av økt bivirkningsforekomst eller terapisvikt (5-7). Det
er også vist relativt store etniske forskjeller i utbredel-
sen av CYP-mutasjoner. For eksempel er den kataly-
tisk inaktive CYP2D6 varianten CYP2D6*4 tilstede
hos >30% av kaukasere, mens den bare finnes hos 1%
av asiater. Etnisk tilhørighet er derfor en viktig dem-
ografisk variabel som bidrar til interindividuell varia-
sjon i legemiddelmetabolisme og –respons (8). Slike
forskjeller forklares oftest av når og hvor i menneske-
hetens utvikling og migrasjon at mutasjonen opprin-
nelig oppstod. Subfamilien CYP3A har også betyd-
ning for et stort antall legemidler, men hittil er ikke
den genetiske variabilitet godt karakterisert. Hos den
| 2 | 2003
Klinisk Biokemi i Norden
Cytokrom P-450 (CYP)-genotyping i rasjonell
og individrettet farmakoterapi
Per Wiik Johansen 1, Stein Bergan 3, Helge Rootwelt 2,3, Eli Anne Kvittingen 2,3, Øyvind Me-
lien 1 , Hans Erik Rugstad 1 . 1 Avdeling for klinisk farmakologi, 2 Institutt for klinisk biokjemi
og 3 Klinisk-kjemisk avdeling, Rikshospitalet, Oslo. E-post per.w.johansen@rikshospitalet.no
