![]()
29
| 4 | 2003
Klinisk Biokemi i Norden
Lokal inhalations behandling med plasminogen aktivator -
en ny behandling af ALI/ARDS?
Anna-Marie Bloch Münster.(anne-marie.munster@ouh.fyns-amt).
Acute respiratory distress syn-
drome (ARDS) er en klinisk
sygdomsenhed med akut lunge-
skade og en mortalitet omkring
30% Patogenesen til ARDS er
kompleks og endnu ikke fuld-
stændig klarlagt, men involverer
et komplekst sammenspil mellem
inflammation og haemostase
(Figure 1). Flere undersøgelser tyder på at fibri-
naflejringer i alveolerne er essentiel i udviklingen
af ARDS. Postmortem undersøgelse af lunger fra
patienter med ALI har vist tilstedeværelsen af
fibrinaflejringer intraalveolært og intravaskulært
samt diffus interstitiel inflammation og fibrose.
Fibrinaflejringerne er fundet korreleret til en lokal
aktivering af koagulationssystemet. Alveolernes
indhold af proteiner involveret i fibrin dannelse
og nedbrydning samt tilstedeværelsen af en ændret
lokal alveolær hæmostatisk balance fra en normal
profibrinolytisk tilstand til en prokoagulant tilstand
med nedsat fibrinolyse hos ARDS patienter gør det
interessant at undersøge, om lokal behandling med
plasminogen- aktivator kan gendanne det profibri-
nolytiske miljø i lungerne og forbedre prognosen
for ARDS patienter.
Urokinase (u-PA) er den naturlige plasminogen-
aktivator i lungerne. U-PA frigives fra de alveolære
makrophager. Single-chain urokinase plasminogen-
aktivator er pro-enzymet til u-PA. Scu-PA demon-
strerer i modsætning til u-PA en fibrinspecifik clot
lyse. For at undersøge anvendeligheden af en lokal
administration af den naturligt forekommende plas-
minogen aktivator, var det nødvendigt at undersøge:
1)
om rekombinant single chain urokinase plasmino-
gen-aktivator (rscu-PA) kan forstøves med en parti-
kelstørrelsesfordeling, som muliggør deponering i de
dybe luftveje, uden at det mister sin specifikke effekt;
2)
effekten, i en dyremodel, af et svært traume på den
hæmostatiske balance dels systemisk og dels i alveo-
lerne;
3)
om sådanne lokale ændringer kan påvirkes
gunstigt ved inhalation af rscu-PA.
Rekombinant scu-PA kan forstøves i en jet for-
støver (Ventstream) uden at miste sin aktivitet og
med en partikelstørrelse (mass median diameter
2,96 ð, bestemt ved laser-diffraktion, der muliggør
deponering i de dybe luftveje. Ultralydsforstøvning
(Syst’Am DP 100) derimod forårsager et væsentligt
tab af enzymatisk aktivitet (Münster et al 2000) I en
dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse på
35 grise fandtes det, at et skudtraume mod et bag-
ben inducerede en komminut femurfraktur med en
målbar og reproducerbar energiafsætning i vævet
(median 27,6 J/kg). Dyrerne blev efter induktion af
traumet respiratorbehandlet i 48 timer.
Skudtraumet inducerede en systemisk aktivering
af koagulationen, idet vi fandt et fald i koncen-
trationen af trombocytter, tissue factor og protein
C aktivitet, hvorimod antithrombinaktiviteten kun
udviste et forbigående fald. Derudover fandtes en
forlænget aktiveret partiel thromboplastintid og
prothrombintid, en stigende fibrinogenkoncentra-
tionen og en forbigående stigning i koncentrationen
af soluble fibrin (Münster et al 2001). Ved analyse
af bronchoalveolær skyllevæske (BAL-væske) fand-
tes nedsat fibrinolytisk aktivitet i placebogruppen,
hvorimod inhalation af 240 mg rscu-PA 24 timer
efter traumet medførte signifikant stigende kon-
centrationer af u-PA antigen, u-PA aktivitet og
plasminspecifik fibrinolytisk aktivitet i bronchoal-
veolær skyllevæske forenelig med, at rscu-PA var
blevet deponeret i de dybe luftveje.
Disse fund antyder at inhalation af rscu-PA kan
ændre den lokal hæmostatiske balance og genskabe
den normale profibrinolytiske tilstand alveolært.
Ingen systemisk øget fibrinolytisk aktivitet blev
observeret efter lokal administration af rscu-PA
(Münster et al 2002). I et forsøg på at estimere
overfladearealet af alveolevæggene dækket af fibrin
anvendte vi immunhistokemi og stereology.
Vi fandt ingen forskel i fibrinaflejringerne mel-
lem grupperne på trods af en signifikant nedsat
