22 |
Klinisk Biokemi i Norden · 2 2018
illustrerer hvor viktig epigenetikk er for normal
biologi [8]. Alle kroppens celler er i utgangspunk-
tet kopier av den aller første cellen i fosterlivet, og
alle inneholder den samme DNA-sekvensen i cel-
lekjernen. Likevel er cellene høyst forskjellige, med
ulike strukturer, egenskaper og funksjoner. Dette
er takket være ulik epigenetisk regulering. Hver cel-
letype har sin egen "epigenetiske profil" som skrur
av og på de gener som cellen trenger. Nettopp dette
fører også til en ekstra utfordring når man studerer
epigenetikk: Epigenetikk er ikke bare vevsspesifikk,
men også cellespesifikk, helt ned til den enkelte celle-
subpopulasjon.
Et viktig funn i nyere forskning er at epigenetikk
fortsetter å utøve sin rolle også etter fødsel, og at krop-
pen dermed kan respondere på miljøpåvirkning gjen-
nom hele livet. I en studie fra Karolinska Institutet
i Stockholm [6] undersøkte de 23 friske, unge men-
nesker som trente ett ben i 45 minutter, fire ganger i
uka over en seks måneders periode. Muskelbiopsi ble
tatt fra begge lår under hvile, både før og etter den
seks måneder lange treningsperioden. Forandringer
i DNA-metylering og genekspresjon ble undersøkt,
og forskergruppen fant signifikante endringer i
«treningsbenet» som de ikke fant i «kontrollbenet».
Endringer ble funnet i over 4000 gener, og dersom
man kategoriserte genene i reaksjonsveier fant man
signifikante assosiasjoner med glukosemetabolisme
og inflammasjon. Studien illustrerer hvordan krop-
pen kan respondere på miljøfaktorer helt lokalt via
epigenetisk regulering av genuttrykket.
Epigenetikk og sykdom
Da de første sykdommene forbundet med genetisk
imprinting ble beskrevet på 80-tallet skjønte man
hvor effektivt epigenetisk regulering av genuttrykk
kunne være [9]. Vi har alle to utgaver av alle gener
(med unntak av genene på kjønnskromosomene hos
menn), og for de fleste gener er de to kopiene jevn-
byrdige, det vil si de uttrykkes likt. Men for noen
ganske få er det ikke slik. Gener med paternell imp-
rinting "skrus av" under dannelsen av sædcellen, og
forblir avskrudd gjennom barnets liv. Tilsvarende
vil maternelt imprintede gener inaktiveres under
produksjon av eggcellen. Måten dette gjøres på er
gjennom epigenetisk regulering, enten metylering
eller histonmodifisering [10]. De første beskrevne
sykdommene knyttet til imprinting var Prader-Willis
syndrom og Angelmans syndrom [11, 12]. Disse syk-
dommene skyldes feil i et område på kromosom 15,
der det er kjent at en gruppe gener er imprintet. Der-
som man har en feil på kopien arvet fra far, utvikler
man Prader-Willi syndrom, mens feil på kopien fra
mor fører til Angelman syndrom. Den samme gen-
defekten kan altså gi to helt forskjellige sykdommer
hos barnet, avhengig av om feilen er på kromosomet
arvet fra far eller kromosomet arvet fra mor. Det har
senere vist seg at det finnes flere sykdommer knyttet
til imprintede gener [13, 14].
Forskning har etter hvert vist oss at endring i
epigenetisk regulering spiller en viktig rolle i mange
sykdommer, som for eksempel nevrodegenerative,
psykiatriske og autoimmune [15-17]. Det er likevel
ingen sykdom der epigenetikk har en så sentral rolle
som kreft [18]. Ved kreft endrer plutselig normale cel-
ler seg. De deler seg ukontrollert, og får egenskaper
som gjør at de kan spre seg. Studier av kreftsvulster
viser ofte store endringer i epigenetiske mønstre,
og man antar at disse er underliggende for kreftcel-
lenes endrede egenskaper, og at de dermed også er
essensielle for utviklingen av kreft. Studier av hvilke
gener som skrus av og på i kreftceller har bidratt til
økt forståelse av hvordan kreft utvikles, og dermed
også gitt innspill til hvordan kreft kan behandles. En
lang rekke medikamenter baseres nå på påvirkning
av epigenetiske mekanismer [18].
Epigenetikk og klinisk nytte
Epigenetikkens egenskaper gjør at vi har store for-
håpninger til framtidens forskning: Den spiller en
åpenbar nøkkelrolle i vår biologiske utvikling og
helse, men også innenfor utvikling av sykdom. Den
er reversibel, og kan påvirkes av miljø, hvilket gir
muligheter både for forebygging og behandling. Det
er også knyttet forventninger til bruk av epigenetiske
mønstre som biomarkører, f.eks. for å identifisere
hvilken behandling en pasient med kreft vil ha best
nytte av [19]. Men det er skjær i sjøen: Store individu-
elle forskjeller i epigenetiske mønstre, cellespesifikk
epigenetisk regulering (mange ganger er det vanskelig
å vite hvilken celletype som er viktigst i en sykdom),
tilgjengelighet av det relevante vevet (f.eks. ved hjer-
nesykdommer) og ikke minst at vi ikke vet hvor mye
disse mønstrene endrer seg i det enkelte individ over
tid. Disse utfordringene gjør at mye av dagens fors-
kning foreløpig gjøres i dyremodeller, blant annet for
at vi skal få en bedre forståelse av de helt grunnleg-
gende mekanismene til epigenetisk regulering.
