14 |
Klinisk Biokemi i Norden · 2 2018
deltar i transporten av kroppsjärn. Hos möss ökar
hypoxi och järnbrist transkriptionen av ferroportin-
mRNA i tunntarmen och makrofagerna, men inte i
hepatocyterna.
Reglering av expression av hepcidin
Hepcidinhalten regleras på transkriptionsnivå.
Transkriptionen påverkas av kroppens järnstatus,
hypoxi, erytropoietisk aktivitet och inflammation
(5). Merparten av alla järnrelaterade sjukdomar
beror på problem med eller störningar i regleringen
av uttrycket av hepcidin i levern. Sådana sjukdomar
är t.ex. hereditär hemokromatos (lågt hepcidinut-
tryck, fel på hepcidinet (
HAMP
) eller hepcidin i
de aktiverande generna
HFE
,
TfR2 eller HJV
) eller
genetisk refraktär (”envis”) järnbristanemi (IRIDA,
högt hepcidin, mutation i matriptas-2-enzymet) och
inflammationsanemi (höga halter av proinflamma-
toriska cytokiner).
Kroppsjärnet påverkar signalvägarna för BMP/
SMAD genom människans hemokromatosprotein
(HFE), transferrinreceptor-2 (TfR2), skelettets mor-
fogenetiska proteinreceptor (BMPR) och hemojuvelin
(HJV) (6). Faktorerna i denna signalväg påverkar
slutligen de två motiven i hepcidingenens promo-
torområde (BMP-RE1 och BMR-RE2). Denna sig-
nalväg för BMP-HJV-SMAD torde utgöra kärnan i
stimuleringen av hepcidinuttrycket. Än känner man
dock inte till exakt hur de här faktorerna fungerar
ihop. Denna ”kärnsignal” eller dessa promotorer
påverkas också av andra signalfaktorer, som mTOR,
som känner av näring, och Ras/RAF-vägar, som
reagerar på proliferation och tillväxt. Proinflam-
matoriska cytokiner aktiverar uttrycket av hepcidin
längs signalvägen för JAK/STAT, vilket påverkar det
konserverade STAT-bindande motivet nära trans-
kriptionens startpunkt. BMP-vägen påverkar också
aktiveringen av hepcidin genom inflammationsfak-
torer, men inte heller denna verkningsmekanism är
helt känd (bild 3).
Uttrycket av hepcidin kan hämmas med flera
mekanismer. Det är antingen matriptas-2-proteas
(TMPRSS6) och inhiberande SMAD7, aktivering av
ovan nämnda Ras-RAF- och mTOR-vägar, en faktor
Bild 3.
Hepcidinets signalvägar i leverns hepatocyter. Hepcidinstimuleringen via signalvägarna för BMP/HJV/SMAD4 sker via
sekvensmotiven i proximala BMP-RE1 och distala BMP-RE2 (ljusblå) på hepcidingenens promotorområde. Dessutom påverkar
åtminstone transkriptionsfaktorerna STAT6, CREBBP och SRF (vita). Interleukin-6 stimuleringen förmedlas via signalvägen för
JAK/STAT till promotorn STAT-BS (klarblå) med transkriptionsfaktorerna SMAD och STAT3 (svarta). Även transkriptionsfak-
torerna YY1, FOS och STAT5B (röda) stimulerar expressionen av hepcidin. Bearbetad från publikationen (20).
Growth factors
Testosterone
Proliferation in
response to
growth signals
Anabolic cell
growth and
proliferation in
response to
nutritients
Inflammation
Infection
MTR2
HFE
TfR2
BMPR-HJV
IL-R
Low iron
High iron
BMP/SMAD
JAK/STAT
Ras-RAF mTOR
Anemia
Erythropoiesis
Hepcidin
