12 |
Klinisk Biokemi i Norden · 2 2018
Hepcidinets roll i dagens anemiutredning
Outi Itkonen
HUSLAB, Helsingfors Universitets Centralsjukhus
Hepcidin är ett peptidhormon vars främsta upp-
gift är att reglera järnnivåerna i kroppen. Det är
en antimikrobiell peptid som består av 25 amino-
syror (aa) och som syntetiseras huvudsakligen i
leverns hepatocyter. Hepcidin inducerar nedbryt-
ningen av ferroportin och reglerar därigenom fri-
sättningen av järn från makrofagerna, levern och
andra vävnader ut i blodet.
Bakgrund
Järn är den vanligaste metallen i
universum. Därför är det något
paradoxalt att järnbrist fortfarande
är ett relativt vanligt tillstånd hos
människor. Från och med början
av 1970-talet har man undersökt
finländare och sett att förekomsten
av anemi legat på ca 6 % hos finländska kvinnor. Det
beror på att omkring 10 % av alla unga kvinnor har
så stor järnbrist på grund av menstruation att järnet
de får i sig genom kosten inte ersätter det helt. Anemi
kan också vara kopplat till kroniska sjukdomar, men
järnbrist i sig är inte längre något problem som rör
hela den finska befolkningen.
Järn är ett livsnödvändigt grundämne. Det har två
redox-tillstånd, Fe
2+
och Fe
3+
, vilket gör att det kan
fungera som elektrontransportör i flera biokemiska
reaktioner. Å andra sidan är järnet även toxiskt,
eftersom det bildas fria syreradikaler när tvåvärt
järn reagerar med väteperoxid (Fentons reaktion),
vilket orsakar cellförstörelse. Därför måste kroppens
järnbalans – upptagning, transport, användning och
lagring – regleras noggrant.
En frisk vuxen har ca 3–4 g järn. Järnets vikti-
gaste uppgift är att delta i transporten av syre som
en beståndsdel av hemoglobinet i erytrocyterna. Det
mesta av kroppens järn är bundet till hemoglobin
och myoglobin, men järn är också en viktig kofaktor
i många enzymer. En stor del av kroppens järndepåer
är intracellulärt bundna till ferritin och hemosiderin.
Järnets plasmahalt är ca 10–30 µmol/l och järndepå-
erna har ca 0,2–1 g järn. Det är en av kroppens mest
effektivt cirkulerade föreningar. En frisk vuxen för-
lorar bara omkring 1–2 mg järn om dagen, trots att
kroppen använder och frisätter ca 20–25 mg järn per
dygn. Järnet försvinner huvudsakligen via tarmen
och genom blödningar och ersätts genom att entero-
cyterna absorberar järn från kosten. För att göra en
grov generalisering: vid järnhomeostas absorberas
järnet från kosten av duodenala enterocyter, makro-
fager cirkulerar järnet från hemet i röda blodkroppar
och hepatocyter lagrar järnet och syntetiserar järnets
homeostasreglerande hormon hepcidin (bild 1). Även
om utsöndringen av järn genom gallan till viss del
kan anpassa sig efter kroppens järnöverskott så har
människan så vitt man vet ingen särskild mekanism
för att reglera järndepåerna via utsöndringen.
Järnets transportmolekyler
Ferroportin (Fpn) är ett stort membranprotein som
finns i två varianter, FPN1A och FPN1B. Det är den
enda kända molekylen som transporterar Fe
2+
(och
Zn
2+
) ut ur cellen (1). Man känner ännu inte till
transportmekanismen. Ferroportin är ett evolutio-
närt gammalt, konserverat protein som finns i växter,
maskar och andra flercelliga djur. Järnreducerande
proteiner är mycket viktiga för järnhomeostasen, då
endast tvåvärt ferrojärn kan transporteras genom
cellmembran eller intracellulära membran. Makro-
fager bryter ner gamla röda blodkroppar och frisätter
Fe
2+
från hemet. Cellmembranets ferroportin trans-
porterar ut järnet ur cellen. På samma sätt frisätts järn
som adsorberats från kosten av tolvfingertarmens
enterocyt inifrån cellen via ferroportinet. I cellens
yttermembran katalyserar ferroxidas (hefestin, ceru-
loplasmin) oxidationen av tvåvärt Fe
2+
till trevärt
Fe
3+
, varefter järnet binds till transportmolekylen
