35
| 4 | 2011
Klinisk Biokemi i Norden
(
Fortsætter side 36)
biologisk variasjon og CV
G
er “between-subject” nor-
mal biologisk variasjon (7). Disse betraktninger om
tillatt bias er alle basert på akseptabel feilklassifisering
av referanseverdier i forhold til referansegrenser (8).
Generelt har vi i denne sammenheng valgt å bruke
“
desirable performance” som tillatt bias for endogene
forbindelser, hvis pålitelige data om normal biologisk
variasjon finnes.
For eksogene forbindelser (for eksempel legemidler)
finnes selvsagt ikke slik informasjon, men avhengig av
analysemetode har ±15% og ±20% vært antydet som
akseptabelt gjennomsnittlig avvik (9).
Den målte gjennomsnittsverdien har en tilknyttet
usikkerhet. Vi foreslår å konstruere et 90%-konfidensin-
tervall for gjennomsnittet og kreve at konfidensinterval-
let i sin helhet skal ligge innenfor grensene for tillatt bias
for å akseptere at prøvematerialet er holdbart. Da har vi
95%
sannsynlighet for å oppdage at gjennomsnittsav-
viket er større enn tillatt bias når det virkelig er tilfellet,
se figur 1. Dette tilsvarer bruken av et konfidensinter-
vall for kontrollverdienes gjennomsnitt i kvalitetskon-
troll (10). Andre har også foreslått at gjennomsnittets
90%-
konfidensintervall i sin helhet skal ligge innenfor
predefinerte akseptgrenser (11).
Ligger gjennomsnittets 90%-konfidensintervall i
sin helhet
utenfor
grensene for tillatt bias, mener
vi at prøvematerialet med rimelig sikkerhet (minst
95%
sannsynlighet)
ikke
er holdbart, se figur 2. Hvis
90%-
konfidensintervallet inkluderer en av akseptgren-
sene, representerer det et tvilstilfelle.
I tillegg til gjennomsnittsverdien for hvert oppbe-
varingstidsrom må vi vurdere de enkelte målever-
diene. Disse mener vi må ligge innenfor den enkelte
utgangsverdi ±tillatt totalfeil, for tillatt totalfeil er det
største avvik en enkelt måleverdi kan ha for å beholde
sin antatte kliniske nytteverdi. Spørsmålet blir da hvor
stor tillatt totalfeil skal være. Helst bør vi basere slike
vurderinger på kunnskap om kliniske konsekvenser
av ulike grader av feilmåling, men i mangel av slik
kunnskap kan vi benytte data om normal biologisk
variasjon. Det er foreslått at tillatt totalfeil kan settes
lik 1,65 ∙ tillatt upresisjon + tillatt bias (7).
Hvor stor andel av måleresultatene skal ligge innen-
for grensene for tillatt totalfeil? Kjente vi fordelingen
til avvikene fra utgangsverdien for bestemte kombina-
sjoner av oppbevaringsbetingelser og oppbevaringstid,
kunne vi regne ut hvor stor andel av prøvene som
kunne forventes å ha større avvik enn tillatt totalfeil.
Til slike beregninger trenger vi i prinsippet like mange
prøver som vi trenger til beregning av referansegrenser,
langt flere enn det som er vanlig til holdbarhetsstudier,
og langt flere enn vi trenger til vurdering av endringer
i gjennomsnittet. Av praktiske grunner foreslår vi at det
nødvendige antall prøver i holdbarhetsforsøk beregnes
ut fra hensyn til vurdering av gjennomsnittet. Dermed
blir antall resultater for lite til at vi med særlig sikkerhet
kan vurdere om for eksempel 95% av enkeltverdiene
ligger innenfor grensene for tillatt totalfeil. Vårt forslag
Figur 1. En situasjon der gjennomsnittlig konsentrasjon (kalt ”Nytt gjennomsnitt”) etter oppbevaring i en gitt tid og under
bestemte betingelser, avviker fra opprinnelig gjennomsnittskonsentrasjon (kalt ”Utgangsverdi”). Den blå aksen er en verdi-
skala og avviket i gjennomsnitt er akkurat lik tillatt bias, som i figuren strekker seg til høyre ende av den grønne linjen.
Vi
tenker oss nå at vi undersøker gjennomsnittet svært mange ganger, hver gang basert på et visst antall enkeltmålinger. Den svarte,
heltrukne pilen symboliserer beliggenheten av de høyeste 95% av alle observerte gjennomsnittsverdier, og den stiplede svarte pilen
de laveste 5% av verdiene. Den røde linjen symboliserer 90%-konfidensintervallet for en enkelt, observert gjennomsnittsverdi som
er lik startpunktet for den svarte pilen. I dette tilfellet vil høyre ende av konfidensintervallet nå akkurat opp til grensen for tillatt
bias, og vi får en ønsket alarm om ikkeholdbarhet - men hadde den observerte verdien vært lavere, i området for den stiplede
svarte pilen, ville vi ikke ha fått noen alarm. Vi har derfor 5% sannsynlighet for ingen alarm eller 95% sannsynlighet for alarm
om ikkeholdbarhet når avviket i gjennomsnittet er akkurat lik tillatt bias.
