48 |
Klinisk Biokemi i Norden · 2 2015
Disputats
Apolipoprotein M: impact on lipoprotein
metabolism and vascular function
Christina Christoffersen
Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet og Biomedicinsk Institut, Panum Instituttet,
Københavns Universitet.
Åreforkalkning og hjerte-kar syg-
dom udgør et betydelig sund-
hedsmæssigt problem i den vest-
lige verden. Åreforkalkning er
en multifaktoriel sygdom, hvor
lipoproteiner, så som high-density
lipoprotein (HDL) og low-den-
sity lipoprotein (LDL), spiller en
væsentlig rolle. HDL betegnes som det herlige koleste-
rol, mens LDL anses som det lede (skadelige) koleste-
rol. Modificeret LDL (f.eks oxideret LDL) kan optages
i karvæggen, hvor det kan fremme lipidaflejring og
vækst af plak. Som kontrast kan HDL fungere som en
lipid-acceptor, og dermed reducerer lipidaflejringen i
karvæggen og udviklingen af åreforkalkning.
Lipoproteiner pakker kolesterol og andre lipider
ved hjælp af apolipoproteiner. Apolipoproteiner sta-
biliserer lipoproteinerne, men de kan også interagere
med enzymer og receptorer, der modulerer lipidind-
holdet og -sammensætningen i lipoproteinerne. Ud
fra et samfundsmæssigt og individuelt synspunkt er
der stor interesse for at forbedre behandlingen for
patienter med åreforkalkning og hjerte-kar sygdom.
Der findes medicinske præparater, som kan sænke
plasma LDL-kolesterol, men det ikke tilstrækkelig til
at undgå kliniske events hos alle patienter. Derfor har
man også forsøgt med udvikling af medicinske præ-
parater, som øger plasma HDL-kolesterol niveauer.
Kliniske forsøg har dog indtil videre ikke påvist en
positiv effekt af plasma HDL-kolesterol stigning. I
stedet har man erkendt behovet for at øge forståelsen
for funktionen af specifikke HDL-partikler og den
biologiske betydning af HDL-associeret apolipopro-
teiner særlig i relation til lipidmetabolismen.
Apolipoprotein M (apoM) blev opdaget i 1999.
Formålet med de studier som er gennemgået i over-
sigten har været at øge forståelsen for den biologiske
funktion af apoM, og særligt om apoM har nogen
betydning for udvikling af åreforkalkning. Da apoM
ved starten af disse studier var et yderst sparsomt
undersøgt molekyle har, det været nødvendigt at
udvikle en række nye metoder for at kunne studere
apoM i detaljer. Desuden har udvikling af flere gene-
tisk modificerede musemodeller, som enten overud-
trykker eller helt mangler apoM, været essentielle for
de inkluderede studier.
Nærværende studier har vist, at apoM kan være
bundet til flere typer af lipoproteiner, men den stør-
ste fraktion af plasma apoM findes i HDL-partikler
(ca 96% af den totale plasma apoM mængde). Desu-
den har vi fundet at apoM-berigede HDL-partikler
er særligt gode til at transportere kolesterol væk fra
karvæggen, samt at apoM-holdige HDL-partikler
beskytter LDL mod oxidering. Disse karakteristika
understøtter ideen om at apoM beskytter mod udvik-
ling af åreforkalkning.
De genetisk modificerede musemodeller har spe-
cielt været anvendelige til at studere apoM´s rolle i
lipid-metabolismen og udviklingen af åreforkalkning
in vivo
. Overudtrykkes apoM i en almindelig mus,
stiger plasma HDL-kolesterol, mens et overudtryk af
apoM i en mus med defekt LDL-receptor også øger
LDL- og VLDL-kolesterol. Det kan forklares med, at
apoM forsinker turnover af LDL i plasma, når LDL-
receptoren er defekt. Ganske interessant så viser både
mus og humane studier også, at ændringer i LDL-
metabolismen påvirker plasma apoM. Har man såle-
des mutationer i gener som påvirker omsætningen af
LDL, kan plasma apoM stige. Selv hos raske personer
er der også en negativ association mellem LDL turno-
ver rate og plasma apoM koncentrationen. Det fak-
tum, at clearance af LDL kan påvirke omsætningen
