![]()
14
| 1 | 2007
Klinisk Biokemi i Norden
(Fortsat fra side 13)
på grunn av mutasjoner, vil IMPDH-aktiviteten
øke slik at cellene har nok GTP til å ekspandere
(8). I hvilken grad denne teorien stemmer, er neppe
avklart, men de refererte resultater demonstrerer
igjen en sentral betydning av IMPDH.
IMPDH og antivirale midler
Ribavirin er et antiviralt legemiddel som har
vært i bruk i flere tiår, og effekt mot en rekke
virus er påvist. Klinisk brukes det hovedsake-
lig kombinert med interferon alfa, mot hepatitt
C. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt i detalj,
men det er påvist at ribavirin hemmer IMPDH.
Kombinasjonen av IMPDH-hemming med påføl-
gende reduksjon i guaninnukleotider og effekt på
virale polymeraser kan forklare at ribavirin har et
bredt antiviralt spekter -selv om ikke dette har vært
mulig å utnytte fullt ut i klinisk bruk (9).
I behandling av HIV kombineres flere legemidler
med ulike virkningsmekanismer. For å minimere
toksisitet og resistensutvikling forsøkes også medi-
kamenter som kombinerer antivirale og cytosta-
tiske effekter, ”virostatika”. Bruk av mykofenolat og
andre immunsuppressiver kan virke paradoksalt ved
HIV, men tanken er at man gjenoppretter immun-
funksjonen ved å begrense proliferasjonen av CD4+
celler, siden disse er målceller for HIV. Hemming av
IMPDH medfører redusert tilgang på deoksynukleo-
tider som er essensielle for HIV reverstranskripsjon.
Dette kan virke synergistisk med nukleosid rever-
stranskriptase-hemmere, dessuten er hemming av
IMPDH sannsynligvis mindre sårbar for resistens-
utvikling (10).
Struktur og molekylære mekanismer
Tredimensjonal struktur av hamster-IMPDH i kom-
binasjon med mykofenolat ble beskrevet i 1996 (11).
Senere har blant annet Colby et al. levert viktige
bidrag til forståelsen av struktur-aktivitetsforhold
for humant IMPDH2 (12). Spesielt i forskningen
omkring IMPDH-relatert retinitis pigmentosa er det
utført en rekke studier for å forklare mekanismene
som gjør at visse mutasjoner i
IMPDH1
forårsaker
en slik øyensykdom. Den noe overraskende konklu-
sjon så langt, er at mutasjonene som er assosiert
med sykdommen ikke ser ut til å påvirke aktiviteten
av enzymet eller dannelsen av tetramerstrukturen
som ser ut til å være en betingelse for aktivitet.
Alternative forklaringer er at IMPDH har en evne til
å binde visse oligonukleotider som enkelttråder, og
at denne evnen kan være redusert ved de aktuelle
mutasjoner (13). Hittil er det imidlertid ikke vist
hvilken funksjon denne bindingen av nukleinsyrer
normalt skal ivareta.
Karakterisering av mekanismene for hemming av
IMPDH har særlig kommet fra studier med det for-
mål å finne fram til nye legemidler som kan hemme
IMPDH, fortrinnsvis med spesifisitet for IMPDH2.
Mykofenolat er en unkompetitiv hemmer som bin-
der seg til komplekset av XMP (enzymreaksjonens
produkt) og enzym og låser dette komplekset på
en slik måte at enzymet blokkeres. Bindingen skjer
antagelig i grenseområdet mellom to av enhetene i
IMPDH-homotetramer, der hvor NAD ellers bindes
(12,14). Lignende mekanisme er foreslått for bin-
ding av en metabolitt av tiazofurin, mens andre
IMPDH-hemmere -som mizoribin og ribavirintrifos-
fat, konkurrerer med substratet IMP om binding til
enzymet. Nylig er det publisert arbeid med syntese
av indolderivater hvor man finner potensial for mer
selektiv hemming av IMPDH2 (15).
Oppsummering
Inosinmonofosfat-dehydrogenase er et av nøk-
kelenzymene i omsetningen av puriner. De to
humane isoenzymene IMPDH1 og 2 er knyttet
til ulike sykdommer som retinitis pigmentosa og
kreft, og fungerer dessuten som angrepspunkt for
legemidler med antiproliferative egenskaper. Dette
gjelder etablert behandling innen immunsuppresjon
ved transplantasjoner og autoimmune sykdom-
mer, antiviral terapi samt legemidler med poten-
sial i kreftbehandling. Ved organtransplantasjon er
IMPDH identifisert som målenzym for behandling
med mykofenolat, og prinsipper for individualisert
dosering basert på farmakodynamisk monitorering
ved måling av IMPDH-aktivitet er under utvikling.
Fornyet interesse og forskning omkring IMPDH med
disse ulike utgangspunkt har økt kunnskapen om
sykdomsmekanismer og legemiddeleffekter relatert
til dette enzymet.
Takk
-til stipendiatene Randeep Mandla, Nils Tore Vethe
og Sara Bremer samt overlege Helge Rootwelt, for
hjelp med utarbeidelse av denne artikkelen; -og
takk til
Klinisk Biokemi i Norden
for reisestipend.
