![]()
10
| 1 | 2007
Klinisk Biokemi i Norden
Introduksjon
Interessen rundt enzymet ino-
sinmonofosfat-dehydrogena-
se (IMPDH) er økende fordi
legemidler som hemmer dette
enzymet er aktuelle innen flere
terapiområder, for eksempel i
immunsuppresjon og ved anti-
viral behandling. Dessuten er
man blitt oppmerksom på at
endringer i enzymets regulering og funksjon kan
være av betydning ved ulike sykdommer som
eksempelvis kreft og retinitis pigmentosa.
Purinnukleotider kan syntetiseres fra bunnen av
(de novo syntese) eller ved resirkulering av purin-
baser som skissert i figur 1. Ulike celletyper har
varierende kapasitet for disse omsetningsveiene.
Lymfocyttene er relativt avhengige av nysyntese
og er dermed spesielt følsomme for reduksjon i
IMPDH-aktivitet -ihvertfall gjelder dette populasjo-
ner i rask proliferasjon. Dette gir også grunnlag
for en viss spesifisitet av legemidler som hemmer
IMPDH.
I nysyntese av purinnukleotider deler omset-
ningsveiene seg ved IMP, og neste trinn mot
henholdsvis AMP og GMP er nøye regulert via
tilbakekoblingsmekanismer. Med alle de kjente
biokjemiske funksjoner hvor purinnukleotidene
inngår, er det ikke overraskende at forskyvninger i
forholdet mellom GMP og AMP kan ha stor betyd-
ning for ulike cellers funksjon.
To isoenzymer av IMPDH, type 1 og type 2
Det finnes to isoenzymer av humant IMPDH; type
1 og type 2 består begge av 514 aminosyrer, med
84% sekvenshomologi. Genene for disse to isoen-
zymene er lokalisert til henholdsvis kromosom 7 og
3. Ekspresjonen av genene er ulikt regulert, og vari-
erer mellom forskjellige celletyper. Mekanismene
Inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH)
-målenzym for immunsuppresjon og annen farmakoterapi
Stein Bergan, Avdeling for Medisinsk Biokjemi, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF, Oslo.
E-post: stein.bergan@rikshospitalet.no
for reguleringen er på langt nær avklart, og det
er usikkert i hvilken grad disse isoenzymene kan
overta hverandres funksjon.
Mykofenolat i immunsuppressiv behandling
ved transplantasjon
Mykofenolatmofetil (MMF) er en prodrug som spal-
tes til mykofenolsyre (MPA), som er en unkompe-
titiv, reversibel hemmer av IMPDH. Medikamentet
har vært kjent lenge, men har i det siste tiåret fått
en sentral plass i immunsuppressiv behandling. I
de store multisenterstudiene som godkjenningen er
basert på, ble mykofenolat gitt i faste doser, uten
individuell tilpasning. Imidlertid fører slik dose-
ring til ganske hyppig seponering. Etter hvert ble
man klar over en rekke farmakokinetiske forhold
som bidrar til individuell variasjon, og dermed et
potensial for bedre resultat ved mer individualisert
dosering. Måling av mykofenolatkonsentrasjonen
i plasma umiddelbart før dose (”C0-måling”) har
imidlertid ikke svart til forventningene, og man har
gått videre med to-tre målinger ved ulike tidspunkt
innen doseintervallet for å kunne estimere arealet
under plasmakonsentrasjonskurven (AUC). Dette
er mer komplisert i praksis og har så langt vist
brukbar korrelasjon til effekt i minst en prospektiv
studie (1). Et problem ved denne type studier er
også at andre immunsuppressiver i de vanligste
kombinasjonsregimene påvirker farmakokinetikken
for mykofenolat (2).
Det finnes flere alternative teorier til hva som er
avgjørende mekanisme for immunsuppressiv effekt
av mykofenolat. Imidlertid er det enighet om at
alle de potensielt avgjørende effektene følger av at
mykofenolat hemmer IMPDH, noe som har stimulert
interessen for IMPDH også i transplantasjonssam-
menheng. Det er for eksempel nærliggende å fore-
slå at enzymaktiviteten av IMPDH kunne brukes for
individualisering av mykofenolatbehandlingen.
