![]()
13
| 1 | 2007
Klinisk Biokemi i Norden
(Fortsætter side 14)
mer basalt innen farmakologi og biokjemi.
IMPDH relatert til andre sykdommer, struktur,
mekanismer og regulering
Som nevnt er IMPDH et sentralt enzym med
betydning også i helt andre sammenhenger enn i
forbindelse med immunsuppressiv behandling ved
transplantasjoner. Tidligere har det vært vanlig å
omtale IMPDH som et enzym hvor man ikke ville
finne mutasjoner som påvirket aktiviteten vesentlig
fordi enzymets sentrale posisjon i biokjemien tilsier
at slike mutasjoner ikke ville være forenlig med liv.
Dette stemmer ikke helt. Nye metoder har også gjort
det mulig å undersøke molekylære mekanismer for
ulike interaksjoner med IMPDH, noe som har gitt
interessante funn som er referert nedenfor.
IMPDH og retinitis pigmentosa
Retinitis pigmentosa er den hyppigste arvelige årsa-
ken til nedsatt syn og blindhet i den vestlige verden.
Det er en sammensatt blanding av årsaker til syk-
dommen som etter hvert er blitt kartlagt, deriblant
en rekke ulike genetiske varianter. Det er påvist
at mutasjoner i
IMPDH1
forårsaker en autosomal
dominant form (adRP) rubrisert som RP10. Man
mener at mutasjoner i
IMPDH1
er årsaken hos 2%
av de familiene som er rammet av adRP. De muta-
sjoner som er koblet til sykdommen ser ikke ut til
å påvirke enzymaktiviteten. Dette passer med andre
observasjoner som viser at
IMPDH2
og
HGPRT
ikke
blir oppregulert og ikke kan kompensere for mutert
IMPDH1
.
IMPDH og kreft
Med sin antiproliferative virkning, er det ikke
urimelig at mykofenolat også har vært undersøkt
som mulig cytostatikum. I de senere år har det blitt
utviklet andre IMPDH-hemmere som mulige cyto-
statika. Ett eksempel er tiazofurin som riktignok
ikke har nådd utbredt klinisk bruk, men utforsknin-
gen av medikamentet har bidratt til forståelsen av
virkningsmekanismer relatert til IMPDH-hemming
og ført til utvikling av nye potensielle cytosta-
tika og antivirale midler med samme mekanisme.
Spesielt har man vært opptatt av å få frem hemmere
som kunne virke selektivt på ett av isoenzymene.
I kreftsammenheng har man vært mest interessert
i
IMPDH2
fordi dette synes å være oppregulert i
maligne celler. Så langt har dette ikke ført fram
til registrerte medikamenter, men denne forskning
har ledet til andre observasjoner. Mitchells gruppe
(7) har påvist intracellulære aggregater av IMPDH-
protein som er dannet i nærvær av mykofenolat.
Strukturene reverseres når mykofenolat fjernes,
eller ved tilsetning av GTP, delvis også ATP, even-
tuelt forbehandling med guanosin. Forfatterne har
lansert en teori om hvordan disse konformasjons-
endringene er relatert til enzymaktiviteten.
Det er også knyttet andre interesser til IMPDH i
kreftsammenheng. En gruppe ved Center for Cancer
Research MIT, har nylig summert opp data som
støtter teorien om at flere kreftformer kan oppstå
som et resultat av mutasjoner i adulte stamceller
(8). Her beskrives hvordan sirkulerende stamceller
kan komme ut av kontroll og generere maligne klo-
ner, en prosess som hindres av normalt fungerende
p53. Forklaringen kan være at p53 holder IMPDH
på normalt aktivitetsnivå i disse cellene. Dersom
p53 ikke funksjonerer som det skal, for eksempel
Mykofenolats farmakokinetikk og farmakodynamikk.
Målinger i 8 uker etter nyretransplantasjon. Median
og kvartiler (vertikale linjer) pretransplant samt
for hvert prøvetidspunkt de første 14 dager, deret-
ter ukentlige medianer, for 29 nyretransplanterte.
Mykofenolatkonsentrasjon og IMPDH-aktivitet målt i
samme prøve, tatt om morgenen før mykofenolat-dose.
Gjengivelse av data som publisert i ref 4, med tillatelse
fra SJCLI.
