![]()
12
| 1 | 2007
Klinisk Biokemi i Norden
(Fortsat fra side 11)
dette har vi utviklet en metode hvor ekspresjon av de
to isoenzymene IMPDH1 og 2 bestemmes ved revers
transkripsjon og sanntids PCR (Bremer et al; submit-
ted manuscript). Vi har fulgt 30 nyretransplanterte
med gjentatte prøver før transplantasjon og i to uker
etter, og ekspresjonsanalysene ble utført parallelt i
flere celletyper. I analyse av retikulocytter fant vi
at ekspresjonen av
IMPDH2
falt de første dagene
etter transplantasjon for deretter å øke jevnt utover
i observasjonsperioden. Dette tilsvarte den endring
som vi tidligere hadde observert for enzymaktiviteten
i lysat av fullblod, selv om økningen ikke var like stor
i dette kortere intervallet. For
IMPDH1
fant vi deri-
mot en økning rett etter transplantasjonstidspunk-
tet, deretter en flat kurve. En tilsvarende kurve ble
observert for ekspresjon av
IMPDH1
i CD4-positive
celler, og her hadde kurven for enzymaktiviteten en
tilsvarende profil. For ekspresjon av
IMPDH2
i CD4-
positive celler fant vi en relativt flat kurve. Foreløpig
finnes ingen metode for å undersøke enzymaktivi-
teten for isoenzymene spesifikt, men våre funn kan
tyde på at det er endringer i IMPDH2 i retikulocytter
-og dermed etter hvert i populasjonen av erytrocyt-
ter- som står for den endring i aktivitet som obser-
veres i fullblodlysat. Tilsvarende kan det se ut som
IMPDH1
har betydning for endringen i CD4-positive
celler, men dette er ikke like entydig. Et annet viktig
funn i denne studien er at de høye dosene av steroi-
der som gis omkring transplantasjonstidspunktet ser
ut til å ha en relativt kraftig effekt på ekspresjonen
av disse to isoenzymene, med økning for
type 1
og reduksjon for
type 2
. I en tysk studie fant man
at høy IMPDH-aktivitet før transplantasjon var en
selvstendig risikofaktor for avstøtningsepisoder uto-
ver i forløpet, og at IMPDH-aktiviteten var spesielt
lav før transplantasjon hos de pasienter som måtte
redusere mykofenolatdosen (6). Slike resultater, sam-
menholdt med våre egne, viser at flere faktorer enn
mykofenolatbehandlingen påvirker IMPDH-aktivite-
ten, og dette kan tas til inntekt for monitorering av
enzymaktiviteten.
Monitorering av IMPDH ved transplantasjon ?
Dersom farmakodynamisk monitorering av myko-
fenolatbehandling med måling av IMPDH-aktivitet,
skulle etableres, må man dokumentere hvilke celler
som er relevante for slike målinger. Det ideelle ville
antagelig være aktiverte lymfocytter, men det kan
være vanskelig å gjennomføre i praksis. Lymfocytter
generelt er et alternativ, eventuelt CD4+ celler som
i noen av våre undersøkelser. Det kan også ten-
kes at fullblodaktiviteten er relevant, fordi den vil
reflektere mengden av resirkulert guanin som vil
være tilgjengelig for sirkulerende lymfocytter og
eventuelle andre målceller. Det er også avgjørende å
finne optimalt tidspunkt for prøvetaking. Dette kan
synes banalt, men må sees i sammenheng med opp-
fatningen av hvordan mykofenolat påvirker IMPDH
gjennom doseintervallet. Slike forhold må naturligvis
undersøkes nærmere i klinisk sammenheng, først i
retrospektive undersøkelser og tilslutt i prospektive
intervensjonsstudier -dersom man vil definere et
terapeutisk område for IMPDH-aktivitet som den
individuelle mykofenolatdoseringen kan styres etter.
For slike studier vil det være en fordel med en noe
enklere analysemetode.
Kliniske studier for å dokumentere prinsippene for
og nytten av farmakologisk monitorering er krevende
og tar tid. Derfor er det vesentlig å ta fram mest
mulig basalkunnskap om IMPDH, mekanismer for
hemming, regulering av genuttrykk etc. Slik kunn-
skap vil være viktig dersom man etablerer monito-
rering av IMPDH, men det kan også gi ny kunnskap
Mykofenolats farmakokinetikk og farmakodynamikk.
Målinger innen doseintervall hos nyretransplanterte.
Median og kvartiler (vertikale linjer) for 20 doseintervall
fra 11 pasienter (ett intervall ekskludert for IMPDH-
aktivitet). Gjengivelse av data som publisert i ref 4, med
tillatelse fra SJCLI.
