Analys av genetisk variation av apalipoprotein E
-
kliniskt betydelsefullt vid riskvärdering av
bjärt-kärlsjukdom?
Lars Berglund 1 , Gösta Eggertsen 1 och Tor Arne Hagve 2
Kliniskt kemiska laboratorierna Huddinge Sjukhus, Huddinge, Sverige 1 och Rikshospitalet, Oslo,
Norge 2
Apolipoproteiner utgör proteindelen av lipo–
proteiner och under de senaste åren har kunskapen
ökat markant om dessa och flertalet olika
apolipoproteiner har nu karakteriserats i detalj.
Apolipoproteinemas främsta funktioner är att verka
som ligander till olika lipoproteinreceptorer,
kofaktorer till enzymer inblandade i lipoprotein–
omsättningen samt som strukturproteiner. Ett av de
viktigaste apolipoproteinema trots en relativt låg
plasmakoncentration (cirka 50 mg/L) är apolipo–
protein E (apo E), ett glykoprotein med molekyl–
vikt 34,000 bestående av 299 aminosyror.Apo E
fungerar som en ligand till såväl den s.k. kylo–
mikronremnantreceptom (eller apo E-receptorn),
som förmedlar upptaget av resterna av de
tarmderiverade kylornikronema i levern, som till
den klassiska LDL-receptorn (apo B,E-recep–
tom)(l). Apo E, som ingår i flera olika lipoprotein–
fraktioner, redistribueras mellan dessa under om–
sättningen av lipoproteinerna och är sannolikt
mycket viktigt för metabolismen främst av de
triglyceridrika lipoproteinerna VLDL och kylo–
mikroner(2).
Det är väl känt att såväl genetiska som post–
translationella variationer finns av apo E och dessa
variationer kan kraftigt påverka interaktionen mel–
lan apo E och lipoproteinreceptorerna (3,4). Vad
gäller de genetiska variantema uttrycks apo E av tre
kodominanta alleller (E2, 3 och 4) resulterande i
sex olika fenotyper eller proteinisoformer (E2/2, 2/
3, 2/4, 3/3, 3/4 och 4/4). Interaktionen mellan apo
E och lipoproteinreceptorerna synes förmedlas av
den centrala delen av apo E-molekylen och där har
i modellförsök visats att utbyten endast av några få
aminosyror i nyckelpositioner kan kraftigt påverka
bindningsegenskaperna hos apo E(5). Skillnaden
Klinisk kemi
i
Norden 3, 1993
mellan E2, E3 och
E4
utgörs i klassiska fall av
skiftenmellan cystein och arginin på två aminosyra–
positioner
(112
och 158). Hos E
2
finns cystein i
båda positionerna och hos E 4 arginin i båda posi–
tionerna
(Fig 1).
Dessa utbyten påverkar den tredi–
mensionella strukturen av apo E och resulterar
även i en laddningsskillnad mellan de olika for–
merna. Som ett resultat av detta uppvisar de olika
formerna av apo E en varierande grad av interak–
tion med lipoproteinreceptorerna och i flera stora
populationsstudier har man funnit att apo E4
korrelerar med höga och apo E 2 med låga serum–
och LDL-kolesterolnivåer(6,7).Då variation av apo
E, i motsats till exempelvis anlaget för familjär
hyperkolesterolemi, finns representerat i hela be–
folkningen får denna variation ett relativt stort
inflytande på kolesterolnivåerna i po-pulationen,
och cirka 4-8
%
av den totala serumkolesterol–
variationen i den normala befolkningen kan förkla–
ras av variation av apo E(6). Vidare har apo E–
mönstret mycket stor betydelse för uppkomsten av
hyperlipidemi typ
III,
med ackumulering av kylo–
mikronrester i cirkulationen. Hyperlipidemi typ
III
karakteriseras av förhöjda kolesterol- och
triglyceridnivårer, xanthom, förekomst av
remnantpartiklar i cirkulationen och en prematur
arterioskleros (2,8). Homozygotiför apo E 2/2 har
där visats vara en förutsättning (9), sannolikt på
grund av en minskad interaktion mellan apo E i
kylomikronremnantpartiklarna och den s.k.
kylornikronremnantreceptorn. Dock krävs närvaro
av ytterligare någon komplicerande faktor (t ex
diabetes, obesitas) för att framkalla sjukdomen.
Därav följer att E 2/2 homozygoti i sig inte automa–
tiskt behöver medföra en hyperlipidemi.
27
