Klinisk Biokemi i Norden · 4 2017
| 39
Läkemedel som hämmar neprilysin påverkar vilka
metoder som vi skall ha på laboratorierna för att
mäta angiogena peptider
Anders Larsson, Klinisk Kemi och Farmakologi, Akademiska Sjukhuset Uppsala
Under slutet av 2015 registrerades
Entresto (Novartis) i Sverige på
indikationen behandling av hjärt-
svikt med reducerad ejektionsfrak-
tion (HFREF; heart failure with
reduced ejection fraction). Entresto
innehåller kombinationen sakubi-
tril och valsartan vilket ju inte låter
så jätteviktigt ur ett laboratorieperspektiv, men det
kan mycket väl påverka vilka analyser som vi kommer
att ha på laboratorierna i framtiden.
Cirka 2 procent av befolkningen har hjärtsvikt men
sjukdomen drabbar främst äldre och man räknar
med att upp till 20 procent av äldre har hjärtsvikt.
Trots förbättrad behandling är hjärtsvikt fortfarande
förenad med en hög dödlighet (ca 20 procent per år)
och det är den vanligaste orsaken till inläggning på
sjukhus. Kostnaderna för hjärtsvikt beräknas till
ca 108 miljarder dollar per år och kostnaderna för
samhället beräknas tredubblas mellan 2010 och 2030.
Det innebär att hjärtsvikt är vanligt förekommande
hos de patienter som söker sjukvård och sjukdomen
kostar stora summor. Det är därför prioriterat med
en effektivare behandling av hjärtsvikt. Under de
senaste åren har European Society of Cardiology och
amerikanska riktlinjer rekommenderat Entresto som
behandling av hjärtsvikt med reducerad ejektionsvo-
lym. Denna patientgrupp omfattar ungefär hälften
av patienterna med hjärtsvikt. Engelska data från
NICE gruppen visar att behandlingen är kostnads-
effektiv. Det innebär att vi med största sannolikhet
kommer se ett stort antal patienter som kommer att
behandlas med Entresto eller liknande preparat. Det
nya med Entresto är Sakubitril som är en hämmare
av neprilysin.
Vad är då neprilysin? Neprilysin som också
benämns neutralt endopeptidas eller enkefalinas är
ett enzym som bryter ned kroppsegna vasoaktiva pep-
tider såsom natriuretiska peptider men även bradyki-
nin och angiotensin II. Sakubitril är en prekursor och
snabbt omvandlas till den aktiva komponenten in vivo.
Den aktiva komponenten är en neprilysinhämmare.
Hämningen leder till ökade blodnivåer av bland annat
ANP, BNP, bradykinin, endotelin 1, substans P, oxyto-
cin, gastrin och angiotensin 1 och II. Eftersom sakubi-
tril ökar angiotensin II-nivåer innehåller Entresto även
en RAS-hämmare (renin–angiotensinsystemet) vilket
är orsaken till kombinationsbehandlingen.
Neprilysin har en ficka där BNP klyvs. I samband
med detta så roterar peptiden i fickan. Om denna
rotation hämmas så bryts inte peptiden ner. Har pep-
tiden långa svansar som sticker ut så kan inte pepti-
den rotera vilket innebär att även om neprilysin kan
klyva BNP så är enzymet sämre på att klyva de större
proformerna av BNP (proBNP). Neprilysin klyver inte
heller NT-proBNP då klyvningsstället finns i BNP
delen av molekylen.
När hjärtats förmak dilateras pga. volymbelastning
börjar förmaket att utsöndra proBNP som sedan klyvs
i två delar till den biologiskt inaktiva delen N-termi-
nalt proBNP (NT-proBNP) och den aktivt BNP delen.
Båda delarna kan användas för diagnostisering och
prognostisering av hjärtsvikt. Förhöjt BNP har ett
antal positiva effekter på hjärta, kärl och njurar. Detta
låg till grund för PARADIGM-studien [1].
PARADIGM studien visade att behandling med
Entresto minskade antalet dödsfall och sjukhusvård
på grund av hjärtsvikt. Syftet med Entresto behand-
lingen är att höja nivåerna av BNP och behandlingen
leder till förhöjda nivåer av BNP men sänkta nivåer
av NT-proBNP [2].
Ser vi det här ur ett laboratorieperspektiv så inne-
bär det att både BNP och NT-proBNP fungerar för
diagnostik av hjärtsvikt då dessa patienter ej står på
neprilysin hämmare. Så länge patienten inte behand-
las med neprilysin hämmare fungerar BNP och NT-
