![]()
23
Klinisk Kjemi i Norden 1, 2002
hämmande effekt. Detta är ett tydligt exempel på
skillnaden mellan in vitro och ex vivo-system,
och visar vikten av att behålla så mycket som
möjligt av cellernas naturliga miljö om man vill
dra slutsatser om situationen in vivo.
I publikation nummer två, "Role of platelet P-
selectin and CD40 ligand in the induction of
monocytic tissue factor expression" (Lindmark,
Tenno and Siegbahn; Arteriosclerosis, Thrombo-
sis and Vascular Biology 2000;20:2322-2328) var
fokus på monocyters komplexbildning med
aktiverade trombocyter. Två experimentella
system användes: helblod och en differentierad,
monocytlik cellinje (U-937). Vi konfirmerade
tidigare observationer att P-selektin på de aktive-
rade trombocyterna vid ligering till monocyter
inducerar TF i dessa, och visade också att CD40
ligand, som för nyligen funnits uttryckas av
aktiverade trombocyter, har en till synes obetyd-
lig roll i induktionen i helblod och ingen alls i
cellinjen. Detta trots att samma molekyl på T-cel-
ler inducerar TF både i U-937 och i isolerade
monocyter, och att trombocyt-CD40 ligand ger
TF-uttryck i endotelceller enligt tidigare studier.
Vi visade också för första gången att P-selektin-
inducerad TF i helblod sker mycket snabbt och
utan bildande av detekterbart TF mRNA. De novo
syntes av proteinet tycks inte föreligga, något som
tidigare ansetts vara en förutsättning för TF-
uttryck på monocyter. Detta leder tanken till att
TF kan finnas upplagrat i cellen, sannolikt i
inaktiv form, och kan exponeras på ytan vid
kontakt med till exempel aktiverade trombocyter.
Ytterligare ett experimentellt arbete, "Tissue
factor regulation and cytokine expression in
monocyte-endothelial cell co-cultures. Effects of
a statin, an ACE-inhibitor and a low-molecular-
weight heparin" (Lindmark och Siegbahn, insänt
till tidskrift), genomfördes. Här studerades
adhesionssamverkan mellan humana coronarar-
tär-endotelceller och monocytlika celler (diffe-
rentierade U-937 celler), induktion av tissue
factor och cytokinproduktion vid samodling samt
inverkan av de inom kardiologin vanliga
läkemedlen statiner, ACE (angiotensin converting
enzyme)-hämmare och lågmolekylärt heparin. De
båda första typerna av läkemedel har visats ha
effekter direkt på cellnivå utöver att sänka lipidni-
våer respektive blodtryck, och som tros bidraga
till deras gynnsamma effekter vid ateroskleros.
Lågmolkylärt heparin används som antikoagule-
rande medel, men kan även verka anti-inflamma-
toriskt. Vi har i denna studie sökt skapa en bild av
vad som kan antas hända i mikromiljön runt ett
begynnande plaque. Vi visar att tissue factor
induceras i monocyter vid samodling med aktive-
rade coronarendotelceller, och att detta uttryck
kraftigt sänks av alla tre läkemedlen. Detta har
inte visats tidigare i samodlingsmodell för statiner
och ACE-hämmare, och är en helt ny effekt av
lågmolekylärt heparin. Vi visar även att i synner-
het ACE-hämmare effektivt sänker cytokinpro-
duktionen i separat odlade celler, men inte i
samodlingar. Orsaken till detta är oklar.
Det fjärde arbetet är "Blood cell activation,
coagulation and inflammation in men and women
with coronary artery disease" (Lindmark, Wallen-
tin and Siegbahn; Thrombosis Research 2001;-
103:249-259). I denna studie analyserades blod
och plasma från 26 patienter med instabil
kranskärlssjukdom, 40 patienter med stabil
angina pectoris och 16 friska kontroller med
avseende på cellaktivering och cirkulerande trom-
bocyt-leukocyt komplex (flödescytometrianalys)
och aktivering av koagulation och inflammation
(huvudsakligen ELISA-metoder). Vi visade att
patienter med instabil sjukdom har överlag större
inflammatorisk och koagulativ aktivitet och även
mer aktiverade blodceller än patienter med den
stabila formen av kranskärlssjuka. Dessa i sin tur
skiljde sig endast på ett fåtal punkter signifikant
från de friska personerna. Dessutom förelåg en
tydlig skillnad mellan kvinnor och män, framför
allt vad beträffar trombocyt-leukocyt komplex
där instabila kvinnor hade avsevärt större mäng-
der än männen i samma grupp, men även i andra
markörer. Dessa skillnader kan tyda på olikheter i
underliggande patogenes, och kan delvis förklara
olikheter som ses kliniskt mellan könen vid
kranskärlssjukdom.
Det femte och sista arbetet i avhandlingen,
"Relationship between interleukin-6 and morta-
lity in patients with unstable coronary arterty
disease. Effects of an early invasive or non-inva-
sive strategy." (Lindmark, Diderholm, Wallentin
och Siegbahn; JAMA 2001;286: 2107-2113) var
