lokocker). Hon utvecklade blödningar i
huden samt subkonjunktival blödning i
ett öga. Sternalpunktion28/8visadebe–
varad lymfopoes, måttligt reducerad
hematopoes,gravt reduceradmyelopoes
samt endast enstaka megakaryocyter.
Biopsi från crista iliaca bekräftade en
hypoplastisk benmärg med tecken på
toxisk märgpåverkan utan tecken till
malignitet.Undertvåveckorgavsuppre–
pade transfusioner av erytrocyt- och
eX>
7
SAM-*CH 3
"""-,..
SAH
H
6-mercaptopurin
6-metylmercaptopurin
Figur
2.
Reaktion katalyserad av tiopurin S-metyltransferas (EC
2.1.1.67). SAM= S-adenosylmetionin.
trombocytkoncentrat samt injektion Neupogen®.
Patienten fick även en hög dos prednisolon per os.
Den 18 september var B-Hb 103 g/L, B-LPK 5,4
x l0
9
/LochB-TPK 183x l0
9
/L.
Hon skrevsdärefter
på egen begäran ut till hemmet.
Sammanfattningsvis utvecklades anemi ,neutro–
peni och trombocytopeni hos denna kvinna med
serapositiv reumatoid artrit under en månads be–
handlingmedazatioprin l00mg/dag. Detta krävde
transfusionerochbehandlingmedgranulocytopoes–
stimulerande farmaka,jämte behandling av sepsis.
Dessabiverkningarvarsynnerligen allvarliga. Fyra
veckor efter utsättande av azatioprin var värdena
för B-Hb, B-LPK tillbaka till utgångsvärdena,
medan B-TPK fortsatt låg strax under referens–
intervallet.
I detta fall har bestämning av Ery-tiopurin S–
metyltransferas ännu ej utförts med tanke på de
multipla blodtransfusionerna.
Azatioprin: struktur och metabolism
Azatioprin är ett S-imidazolderivat av 6-mercap–
topurinoch hydrolyseras i kroppenmed frisättning
av6-mercaptopurin.Dennasubstansmetabahseras
efter i princip tre skilda vägar (8):
(l) I en reaktion katalyserad av hypoxantin–
guanin fosforibosyltransferas (IMP:pyrofosfat
fosforibosyltransferas, EC 2.4.2.8) bildas 6-tio–
inosin-Y-fosfat vilken omvandlas till 6-tioguano–
sin-5 '- fosfat och vidare till 2'- deoxy-6-tiogua–
nosintrifosfat. Denna inkorporeras i DNA, vilket
anses varabasen för läkemedletscytotoxiskaeffekt
(9).
(2) 6-Mercaptopurin, liksom flera av dess deri–
vat (8), är substrat för S-adenosyl-L-methio–
nin:tiopurinS-metyltransferas (EC2.1.1.67) vilket
katalyserar bildningen av metyltiopuriner (Figur
2). Genetisk polymorfism för detta enzym är känd
sedanmer än ett decennium (l ,2)meden rapporte-
Klinisk Kemi
i
Norden -l. 1995
rad prevalens av Il% för heterozygoti för en
högaktivitetsallel och en lågaktivitetsallel. Homo–
zygoterna för den senare allelen, rapporterad pre–
valens ca 0,3%, har ringa eller ingen påvisbar
aktivitet. Den molekylära mekanismen för den
bristfälliga enzymaktiviteten har nyligen klarlagts
(10).
Avdemetylerade tiopurinderivaten anses endast
tioguaninnukleotiderna ha cytotoxisk aktivitet
genom inkorporation i DNA bl a eftersom de
metylerade baserna ej är substrat för hypoxantin–
guanin fosforibosyltransferas (8). Däremot är 6-
tioinosin 5 '-fosfat en potent härurnare av de novo
purinsyntesen.Metylering av 6-mercaptopurin le–
der därför till en metabalt inaktiv produkt.
Huruvida enzymaktiviteten in vivo endast be–
stäms av enzymets egenskaper, eller även av till–
gängligheten av S-adenosylmetionin, är inte fullt
klarlagt (8). Man kan alltså inte uteslutamöjlighe–
ten att ökad toxicitet av azatioprin uppträder om
patienten får en nedsättning av metylerings–
kapaciteten under sjukdomsförloppet.
(3) Oxidation av 6-mercaptopurin i reaktioner
katalyserade av xantinoxidas leder till bildning av
den biologiskt inaktiva slutprodukten tiourinsyra.
Kliniskt betydelsefulla variationer i xantinoxidas–
aktivitet anses förekomma endast under behand–
ling med allopurinol, dvs xantinoxidashämmare,
medangenetiskavariationer inteanses spelanågon
kliniskroll.Hematopoietiskavävnadersaknardenna
enzymaktivitet (8).
Klinisk relevansavskillnad imetyltransferasets
aktivitet
Den väg som idag anses vara den viktigaste
determinanten för 6-mercaptopurins cytotoxiska
aktivitet är väg 2, dvs metylering av tiolgruppen.
Individermed låg aktivitet får ökade koncentratio–
ner av 6-tioguanosin-5 '- fosfat (6-tioguanin-
125
