nukleotid) (2, 11) ledande till ökad biologisk akti–
vitet av läkemedlet och ökad risk för biverkningar
medgängsedosering. lnverst får patientermed hög
aktivitet av metyltransferas lägre intracellulära
koncentrationer avdennametabolit, och iettmate–
rial av akut lymfablastleukemi hos barn sågs en
sänkt prevalens av lång tids sjukdomsfritt intervall
hos sådana barn (11, 12) . Detta kan alltså tolkas
som en nedsatt cytostatisk effekt av azatioprin vid
högmetyltransferasaktivitet och kan tas som intäkt
förvärdet avmanitoreringavazatioprinbehandling
med bestämning av 6-tioguaninnukleotid. En an–
nan möjlighet vore bestämning av tiopurinbaser i
DNA från leukocyter (9). Alternativt kan bestäm–
ning av metyltransferaset användas för att ge en
fingervisning om patientens mercaptopurin–
inaktiverande kapacitet.
Inget fall av benmärgssuppression finns rappor–
terat iLäkemedelsverketsbiverkningsregister.Detta
ter sig förvånandemot bakgrunden av den citerade
prevalensen av homozygoti och heterozygoti för
metyltransferasbrist och med tanke på antalet pa–
tienter som behandlas med azatioprin. Rimligen är
detta ett uttryck för att benmärgssuppression be–
traktats som en förväntad biverkan hos ett cyto–
toxiskt läkemedel. Vi känner i själva verket inte
incidensen av akut benmärgssuppression hos pa–
tientermednormalmetyltransferasaktivitetbestämd
före eller initialt under behandlingen.
Bör bestämning av tiopurin S-metyltransferas
utförasföre insättningavazatioprinbehandling?
En aktuell översiktsartikel beskriver det som att
spela rysk roulett om läkaren sätter in azatioprin–
behandling utan att säkerställa en normal aktivitet
av tiopurin S-metyltransferas (3). Man kan hävda
att noggrann uppföljning av celler i blod under den
första tiden borde leda till att man identifierar
patienterna som riskerar svår biverkan. Emellertid
ser man ibland att pancytopeni utvecklas relativt
sent, men kan då te sig mycket dramatisk. Fallen
som utvecklar pancytopeni kan kräva kortare eller
längresjukhusvård,ochkostnaderna för sådanvård
får sättas i relation till kostnaden för rutinmässig
enzymaktivitetsbestämning. En rimligkonsekvens
med tanke på ovan relaterade fallbeskrivningar är
en rekommendationomenzymaktivitetsbestämning
före start av azatioprinbehandling för attgemöjlig–
het att identifiera patienter med risk för hög drog–
känslighet. Vidarekan förpatientermedhögmetyl-
126
transferasaktivitet risk för terapisvikt föreliggamed
gängse dosering
(l
l), och enzymaktivitetsbe–
stämning kan vara vägledande. Utöver detta krävs
en noggrann uppföljning av celler i blod fortlö–
pande under hela behandlingstiden för att identi–
fiera de patienter som riskerar svår biverkan såväl
tidigt som sent under behandlingen.
Referenser
l . Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine
pharmacogenetics:monogenic inheritanceoferythrocyte
thiopurine methyltransferase activity. Am J HumGenet
1980; 32:651-62.
2. Lennard L, Van Loon JA, Weinshilboum RM.
Pharmacogenetics of acute azathioprine toxicity:
relationship to thiopurinemethyltransferase genetic po–
lymorphism. Clin Pharmacol Ther 1989; 46:149-54.
3. AnsteyA. Azathioprine indermatology: a review in
the light of advances in understanding methylation
pharmacogenetics. J R Soc Med 1995; 88: 155-60.
4. Snow JL, Gibson LE. A pharmacogenetic basis for
the safe and effective use of azathioprine and other
thiopurine drugs in dermatologic patients. J Am Acad
Dermatol 1995; 32:114-6.
5. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK, Lennard–
Jones JE. Bone marrow toxicity eaused by azathioprine
in inflammatory bowel disease: 27 years of experience.
Gut 1993; 34: l081-5.
6. Ben Ari Z, Mehta A, Lennard L, Burroughs AK.
Azathioprine-induced myelosuppression due to
thiopurinemethyltransferase deficiency in apatientwith
autoimmune hepatitis. J Hepatol 1995; 23:351-4.
7. Weinshilboum RM, Raymond FA, Pazmifio PA.
Human erythrocyte thiopurine methyltransferase:
radiochemical microassay and biochemical properties.
Clin ChimActa 1978; 85:323-33.
8. Krynetski EY,KrynetskajaNF,Yanishevski, Evans
WE. Methylation of mercaptopurine, thioguanine, and
theirnucleotidemetabolites byheterologouslyexpressed
human thiopurine S-methyltransferase. Mol Pharmacol
1995;47:1141-7.
9. WarrenOJ, Andersen A,
Sl~rdal
L. Quantitation of
6-thioguanine residues in peripheral blood leukocyte
DNAobtained from patients receiving6-mercaptopurine–
basedmaintenance therapy. CancerRes 1995; 55:1670-
4.
10. Krynetski EY, Schuetz
JO,
Galpin AJ, Pui C-H,
RellingMY,EvansWE. Asinglepointmutation leading
to loss of catalytic activity of human thiopurine S–
methyltransferase.ProcNatl AcadSciUSA 1995;92:949-
53.
Il. Lennard L, Lilleyman JS, Van Loon J,
Weinshilboum RM. Genetic variation in response to 6-
mercaptopurine for childhood acute lymphoblastic leu–
kaemia. Lancet 1990; 336:225-9.
12. Lilleyman JS, Lennard L. Mercaptopurine meta–
bolism and risk of relapse in childhood lymphoblastic
leukaemia. Lancet 1994; 343:1188-90.
Klinisk Kemi
i
Norden 4. 1995
