![]()
9
| 4 | 2008
Klinisk Biokemi i Norden
hos människan återfinns på kromosom 6. De två
först beskrivna delarna av MHC är klass I och II,
vilka innehåller gener för proteiner som presenterar
antigen för T-lymfocyter. Mellan dessa ligger en hete-
rogen samling av 61 gener, inklusive apoM, vilka har
sammanförts till klass III. ApoM och fjorton andra
gener utgör en särskild del av MHC klass III som
har kallats inflammationsregionen. MHC klass III
är den mest gentäta i människans genom och är väl
konserverat genom evolutionen. Fyra av de femton
generna i inflammationsregionen tycks i själva verket
ha förblivit nära kopplade sedan däggdjuren skiljdes
från fiskarna för omkring 450 miljoner år sedan:
tumour necrosis factor (TNF), lymphotoxin alpha
(LTA), BAT3 och apoM.
Trots denna koppling till viktiga inflammations-
mediatorer har få studier med inflammationsfråge-
ställningar ännu publicerats inom apoM-fältet. Enligt
dessa tycks apoM främst vara en negativ akutfasreak-
tant. Transforming growth factor (TGF) alfa och beta,
epidermal growth factor (EGF) och hepatic growth
factor (HGF) nedreglerar alla uttrycket av apoM i
HepG2-celler.[7] Sänkta nivåer har dessutom nyligen
rapporterats från plasma hos patienter med såväl akut
bakteriell sepsis som kronisk HIV-infektion.[8] Man
såg i denna studie även en hämmande effekt av inter-
leukin 1 och TNF på apoM-uttrycket i Hep3B-celler.
Huruvida apoM spelar en aktiv roll inom inflamma-
tion är dock ännu okänt.
ApoM och diabetes
Två av de transkriptionsfaktorer som påverkar
uttrycket av apoM-genen har viktiga funktioner inom
glukosomsättningen. Den först upptäckta, hepatocyte
nuclear factor (HNF) 1α, reglerar ett flertal gener
framför allt i levern. Möss med HNF-1α-brist upp-
visar grava störningar inom glukos-, kolesterol- och
gallsyremetabolismen. Dessa möss har visat sig helt
sakna apoM i plasma medan heterozygoti medför
halverade nivåer.[9]
Hos människa finns inte total HNF-1α-brist beskri-
ven men heterozygota mutationer orsakar maturity-
onset of diabetes in the young (MODY) typ 3. MODY
är monogena sjukdomar och innefattar hittills sex
typer där typ 3 är den vanligaste i de flesta studerade
populationer. De utgör som helhet 2–5% av insulino-
beroende diabetes och diagnostiseras genom DNA-
analys. Sänkta apoM-nivåer med 36% observerades
hos nio patienter med MODY typ 3 i originalrappor-
ten men denna dramatiska sänkning har inte kunnat
konfirmeras i två mer omfattande studier.[10, 11]
ApoM tycks således tyvärr inte vara en användbar
biomarkör för MODY typ 3.
Emellertid har sänkt apoM-uttryck och sänkta
plasmanivåer även observerats i flera andra diabetiska
djurmodeller utan relation till HNF-1α. En attraktiv
förklaringsmodell till dessa observationer presente-
rades nyligen när sänkta apoM-nivåer beskrevs hos
möss heterozygota för brist på en annan transkrip-
tionsfaktor, forkhead box (Fox) a2.[12] Även Foxa2
har sina viktigaste kända funktioner i levern och reg-
lerar framför allt uttrycket av gener inom lipid- och
glukosomsättningen. Aktiviteten hos Foxa2 styrs av
ett insulinberoende kinas och kraftigt sänkt Foxa2-
aktivitet föreligger därför hos hyperinsulinemiska
möss. Hos hyperinsulinemiska möss med ett modi-
fierat Foxa2 vilket inte kan inaktiveras uteblev den
ApoM-sänkande effekten av insulin. Att denna effekt
av insulin på ApoM-uttrycket eventuellt även kan
föreligga hos människa stöds av att typ 2-diabetiker
uppvisar ca 10% lägre apoM-nivåer i plasma än friska
kontroller. (Plomgaard et al, opublicerade data).
ApoM och ateroskleros
I en studie av apoM-nivån i plasma eller serum från
598 normalindivider insamlade som en del av det
nordiska referensintervallprojektet (NORIP) sågs en
tydlig korrelation (
r
= 0.52) mellan apoM och total-
kolesterol och, i mindre utsträckning, LDL och HDL.
[13] Mekanismen bakom denna korrelation mellan
apoM och kolesterol är okänd. ApoM har dock visats
stå under reglering av transkriptionsfaktorn liver
receptor homolog (LRH) 1. LRH-1 reglerar ett flertal
steg i kolesterolomsättningen med det huvudsak-
liga syftet att transportera kolesterol från plasma in
i levern och ut till gallan som gallsyror. Överskott av
gallsyror hämmar denna process och möss som fick
gallsyror med kosten uppvisade tydligt sänkta apoM-
nivåer.[14]
ApoM tycks i sin tur till viss del kunna påverka
kolesterolnivån, då möss med apoM-brist har ca 20%
lägre totalkolesterol i plasma. En motsvarande höj-
ning ses vid transgent överuttryck av proteinet.[15]
Två studier har utförts på möss där uttrycket av
apoM har såväl slagits ut som ökats. I en studie sågs i
möss med siRNA-inducerad apoM-brist en dramatisk
förändring av HDL-metabolismen, med uppkomst
(Fortsætter side 10)
