![]()
9
| 4 | 2004
Klinisk Biokemi i Norden
Då Alzheimer endast engagerar hjärnan, och då
det finns en fri passage mellan hjärnans extracel-
lulärvätska och likvor och biokemiska förändringar
i hjärnan därför avspeglas i likvor, har man foku-
serat på att utveckla likvoranalyser. Ett syftet är att
utveckla likvoranalyser vilka kan användas som
biokemiska diagnostiska markörer för sjukdomen.
Inom läkemedelsindustrin är intresset också stort
för att få fram metoder för att identifiera och moni-
torera den biokemiska effekten av nya behandlings-
principer så som
β
-sekretas (BACE1) hämmare och
vaccination med
β
-amyloid analoger.
Vid utvecklingen av likvoranalyser för Alzheimer
har man fokuserat på biokemiska markörer för
sjukdomens centrala patogenetiska processer, inklu-
derande degeneration av nervcellernas axoner och
synapser, störningen i metabolismen av
β
-amyloid
med bildning av senila plack, och hyperfosforyle-
ringen av tau med bildning av neurofibriller. Nedan
ges en kort review av principen för, och den diag-
nostiska användbarheten av, dessa likvoranalyser.
Total tau (T-tau)
Tau är ett normalt förekommande protein i hjärnan,
vars funktion är att genom att bindas till mikro-
tubuli i nervcellernas axoner stabilisera dessa. Det
finns sex olika isoformer av tau beroende på vilka
exoner av genen för tau som uttrycks till färdigt
protein. Dessutom kan tau fsoforyleras på ett stort
antal aminosyror. Genom att använda monoklonala
antikroppar som reagerar med alla isoformer av tau
oberoende av fosforyleringsgrad har man kunnat
utveckla ELISA analyser för kvantifiering av “total”
tau (T-tau) i likvor (Blennow et al, 1995).
En ökad nivå av T-tau avspeglar sannolikt graden
av neuronal/axonal degeneration och skada. Ett
flertal studier har visat att det finns en måttligt till
kraftigt ökad nivå av T-tau i likvor vid Alzheimer
(Tabell 1), medelnivån ligger mellan 3-4 gånger
högre än hos friska individer i samma ålder. Detta
fynd har verifierats i ett mycket stort antal studier
(Blennow och Hampel, 1993). Sensitiviteten för
T-tau för att identifiera Alzheimer är hög, cirka
80-85% av Alzheimerfall har ökat T-tau i likvor.
Normal nivå av T-tau i likvor ses vid flera viktiga
differentialdiagnoser till Alzheimer, inkluderande
flera kroniska neurologiska sjukdomar så som
progressiv supranukleär paralys och Parkinsons
sjukdom samt vid psykiatriska sjukdomar så som
depression och alkoholdemens.
Eftersom nivån av T-tau avspeglar axonalt sön-
derfall är specificiteten lägre. Ökad nivå av T-tau
ses även vid alla sjukdomar med ett tillräckligt
stort akut axonalt sönderfall eller med aktiv axo-
nal degeneration. De högsta nivåerna ses därför
vid akut större stroke (Hesse et al, 2001) och vid
Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, där man har en mycket
snabb kortikal degeneration (Otto et al, 1997). En
lätt till måttligt ökad nivå av T-tau i likvor kan
även ses hos en del fall med frontotemporal demens
och Lewy body demens (Tabell 1). Det är oklart om
T-tau i likvor är ökat eller ej vid vaskulär demens.
Vissa studier funnit ökade nivåer i en relativt stor
andel av fallen, medan andra studier funnit normala
nivåer och endast enstaka patienter med ökat T-tau
i likvor. Sannolikt beror denna skillnad mellan olika
studier på hur strikta kriterier man haft för att ställa
diagnosen vaskulär demens, dvs. hur stor andel av
fallen med vaskulär demens som förutom cerebro-
vaskulära skador även har Alzheimerpatologi.
Fosfo tau (P-tau)
Vid Alzheimer fosforyleras ett stort antal aminosy-
ror på tau (fosforylerat tau,
Eng
. phospho-tau, P-
tau). P-tau har en sämre förmåga att binda till mik-
rotubuli i nervcellernas axoner, varvid axonerna får
en nedsatt stabilitet, vilket påverkar nervcellernas
funktion. P-tau har även en tendens att aggregera
till s.k. paired helical filaments (PHF), vilka sedan
bildar de större proteinaggregat som bygger upp
neurofibriller.
Genom att först använda en monoklonal antikropp
som reagerar med alla former av tau (HT7) kombinerat
