![]()
40
| 3 | 2007
Klinisk Biokemi i Norden
En bedömning av säkerheten hos toremifen (Fareston®)
med hjälp av patologiska studier på råttor
Stefan Karlsson, Orion oy, Orion Pharma
E-post:stefan.karlsson@orionpharma.com
Disputats
Toremifen (Fareston®) binder
till estrogenreceptorn och inhi-
berar tillväxten av estrogen
receptor-positiva bröstcancer
celler. Kliniskt används tore-
mifen för behandling av avan-
cerad bröstcancer hos postme-
nopausala kvinnor.
Toremifen är strukturellt
besläktat med ett antal mole-
kyler som visat sig ha oönskade biverkningar
hos människan. En sådan molekyl är triparanol
som i slutet av 1950-talet lancerades i USA som
ett kolesterol-sänkande preparat. Det visade sig
dock att triparanol förosakade starr hos såväl
försöksdjur som hos människan varpå produk-
ten förbjöds. Den molekylära grundpelaren i
såväl toremifen som triparanol är trifenyletylen.
Trifenyletylen är också den gemmensamma struk-
turen hos flera andra estrogenreceptor bindande
läkemedel, av vilka tamoxifen är det bäst kända
preparatet.
Toremifen och tamoxifen är molekylärt mycket
likartade. Trots det förekommer vissa olikheter av
vilka den mest anmärkningsvärda är tamoxife-
nets förmåga att reagera med DNA och förosaka
levercancer hos råttor. Det finns också ett svagt
samband mellan tamoxifen-behandling och en
ökad risk för livmodercancer hos människan, ett
samband som troligen beror på estrogen ago-
nism. Detta har inte noterats hos patienter som
behandlats med toremifen. Både toremifen och
tamoxifen har också strukturella likheter med
dietylstilbestrol, den första syntetiska molekylen
med estrogen-liknande verkan. Dietylstilbestrol
var i klinisk användning under åren 1945 – 1971
för att förhindra missfall under graviditeten.
Preparatet hade ingen direkt negativ effekt på
modern men med tiden visade det sig att barnen
löpte en risk att utveckla genitala abnormaliteter
inklusive cancer i tidig fullvuxen ålder.
Avsikten med avhandlingen var att undersöka
dessa aspekter hos toremifen med hjälp av djur-
modeller som tidigare visat sig vara relevanta
för att undersöka triparanol-, tamoxifen- eller
dietylstilbestrol-relaterad toxicitet. Den genom-
gående metoden var patologiska studier på olika
organ och vävnader hos råttor behandlade med
toremifen.
I överlag var toremifen vältolererat och upp-
visade inga indikationer på allvarlig toxicitet.
Hos fullvuxna djur noterades inte heller can-
cerframkallande egenskaper i något av råttans
samtliga organ. De primära förändringarna var
atrofi i könsorganen. Toremifen förosakade inte
triparanol-liknande effekter på råttans ögon trots
en doseringsperiod på upp till två år. Toremifen
förosakade inte heller levertumörer i en känslig
råttmodell för tumörutveckling vilket bekräf-
tade att toremifen har en mycket svag DNA-
reagerande effekt jämfört med tamoxifen. I råt-
tans livmoder visade sig toremifen vara i första
hand en estrogen antagonist men en svag estro-
gen agonism noterades i råttor som saknade egen
estrogen-produktion. En något starkare estrogen
agonism noterades vid höga doser och då speci-
