40 |
Klinisk Biokemi i Norden · 4 2016
Doktorgradsavhandling
Arginine, dimethylated arginine and homoarginine
in health and disease -
A prospective study of cardiovascular risk in
patients with chronic kidney disease
Gunhild Garmo Hov
Institutt for laboratoriemedisin, kvinne- og barnesykdommer, NTNU
Avdeling for medisinsk biokjemi, St. Olavs Hospital
Gunhild Garmo Hov disputerte
23.april 2015 for ph.d.- graden i
klinisk medisin ved NTNU. Veile-
dere: Arne Åsberg og Knut Aasarød.
Bakgrunn
Normal endotelfunksjon med tilstrekkelig produk
sjon av nitrogenoksid er nødvendig for mange kar-
diovaskulære funksjoner. Eksempler på slike funks-
joner er regulering av vasodilatasjon, inflammasjon
og plateaggregering. Forstyrrelser i produksjonen av
nitrogenoksid kan gi endoteldysfunksjon og øke risi-
koen for aterosklerose og kardiovaskulære hendelser
(figur 1). Arginin er substrat for endogen produksjon
av nitrogenoksid. I kroppen forekommer det flere
biokjemiske varianter av arginin og forholdet mellom
disse kan påvirkes ved ulike sykdomstilstander som
for eksempel nyresykdom. Endringer i plasmakonsen-
trasjonen av arginin, dimetylert arginin og homoar-
ginin kan ha effekter som påvirker produksjonen av
nitrogenoksid på ulike måter fordi de virker som sub-
strat for eller hemmere av enzymet som produserer
nitrogenoksid (nitrogenoksidsyntase). Asymmetrisk
dimetylert arginin (ADMA) er en endogen konkur-
rerende hemmer av nitrogenoksidsyntase og forholdet
mellom substrat og hemmer (arginin/ADMA-ratio)
antas å kunne påvirke endotelfunksjonen.
Pasienter med kronisk nyresykdom har økt kar-
diovaskulær risiko. Årsaken er sammensatt, men
man tenker seg at endoteldysfunksjon og forstyrrel-
ser i omsetningen av nitrogenoksid kan være en av
mekanismene. Før dette gradsarbeidet ble påbegynt,
var det kjent at pasienter i dialyse hadde betydelig økt
plasmakonsentrasjon av ADMA i forhold til friske og
at det var en assosiasjon mellom plasmakonsentrasjon
av ADMA og risiko for kardiovaskulær død i denne
pasientgruppen.
Beskrivelse av arbeidene
Utgangspunktet for dette doktorgradsarbeidet var
å etablere en analysemetode for måling av ulike
argininvarianter i plasma for å kunne studere disse
hos friske blodgivere og gjøre en prospektiv studie av
sammenhengen mellom plasmakonsentrasjoner og
risiko for kardiovaskulære hendelser hos pasienter
med ikke-dialysekrevende nyresykdom.
I det første arbeidet (artikkel I) etablerte vi en ana-
lysemetode for måling av arginin, asymmetrisk og
symmetrisk dimetylert arginin (ADMA og SDMA)
og homoarginin i plasma ved bruk av HPLC med
fluorescensdeteksjon (figur 2). Vi estimerte referan-
segrenser for friske individer og studerte om refe-
ransegrensene var avhengige av kjønn, alder og nyre-
funksjon (1). Videre etablerte vi en biobank av prøver
og kliniske variabler fra pasienter med moderat
nyresykdom. Vi fulgte en populasjon på 160 pasienter
over en median observasjonstid på 58 måneder før
kliniske endepunkt ble samlet inn. I artikkel II stu-
