Angiogenes och angiogena peptider
ROLF CHRISTOFFERSON,
Barnkirurgiska Akademiska Sjukhuset Uppsala, Sverige
Neovaskularisering kallas den process genom vil–
ken nya blodkärl bildas. Nybildning av blodkärl
kan beskrivas som tre olika processer: vaskulo–
genes (kärlnybildning in situ från angioblastiskt
mesenkym), angiogenes (knoppning av nya kärl
från förefmtliga kärl) samt intussusception (upp–
delning av ett kärl på längden till två nya kärl).
Dessutom bör nämnas kärlregression, då kärl till–
bakabildas och försvinner, vanligtvis genom
apoptos av blodkärlscellerna, endotelcellerna.
Blodkärlen i sin tur är nödvändiga för cellernas
metabola utbyte, varför celler mer än 100-200 pm
från ett blodkärl är gravt hypoxiska och normalt
aktiverar sitt apoptosprogram. Således är angio–
genes en förutsättning för all vävnadstillväxt,
såväl normal tillväxt som hyperplasi och hyper–
trofi [1].
Nybildning av blodkärl sker exempelvis när
moderkakan bildas, under fosterutvecklingen, vid
tillväxt, sårläkning, ägglossning och vid uppbyg–
gandet av livmoderslemhinnan efter menstrua–
tion. Således är angiogenes ett utvecklingsbiolo–
giskt gammalt system av överlevnadsvärde för
'
~.,. ~
.
. • o
:.f~.fs~i~
.., ...",
o.
''• .....
.,~~:-
1:,;· -,,
·~
.. '.
<''\<to~:
.... .
·.~.:
..
-....,._,*·''.:.~-'I l.
.
~-;~· :~·~-r;~~:i./
lmmunhistokemisk inmärkning av blodkärl
i
barnnjur–
cancern Wilms' tumör. Kärlendate/et har märkts in
med en antikropp mot adhesionsmolekylen CD34 , vil–
ken huvudsakligen uttrycks av endotelceller. Vid kärlin–
märkning ses betydligtfler kärl än patologen vanligtvis
noterar, och tekniken tillåter kvantifiering av angio–
genes. Originalförstoring X 200. Foto: Erik Skölden–
berg.
22
individen och släktet. Normalt är angiogenesen
hårt reglerad, dvs angiogenes sker snabbt och
effektivt när det behövs, men stängs av när syftet
är uppnått. Hos en frisk vuxen man sker ingen
angiogenes, och endatelcellerna har en livslängd
på flera år. Angiogenes liknar därmed ett kaskad–
system i analogi med blodkoagulationen och
komplementsystemet Denna reglering sker
genom en rad olika mediatorer med hämmande
eller stimulerande effekt på de inblandade cellty–
perna. Denna mångfald innebär också att angio–
genesens biologi har varit svår att studera, och det
saknas fortfarande riktigt bra modellsystem. För
att belysa komplexiteten kan nämnas att vid angi–
ogenes aktiveras endotelceller, pericyter, mastcel–
ler, makrofager, trombocyter och koagulationssy–
stemet för att bilda kärl i extracellulära matrix,
som i sin tur måste modifieras för att tillåta angio–
genes.
Det finns nu både experimentella och kliniska
data för att tumörtillväxt och metastasering är
angiogenesberoende. Det kan inte ske någon
ökning av tumörcellspopulationen utan att det
nybildas blodkärl som kan försörja de nya tumör–
cellerna. Först när en tumör är kärlförsörjd kan
tumörceller leta sig ut i cirkulationen och etablera
metastaser. En metastas kan tillväxa först när dess
celler förmår att stimulera till angiogenes. Tumör–
cellerna stimulerar endatelceller till blodkärlsny–
bildning genom att utsöndra olika ämnen, av vilka
de angiogena peptiderna (Tabell1) är mest stude–
rade. Flera av dem är tillväxtfaktorer och cytoki–
ner, kända från andra biologiska system. Den kan–
ske viktigaste angiogena peptiden är VEGF-A
(vascular endothelial growth factor typ A) , en
endotelcellsspecifik tillväxtfaktor som induceras
vid hypoxi och som är nödvändig för angiogenes ,
kärldifferentiering och kärlöverlevnad [2].
Det finns sannolikt också en rad andra lågmole–
kylära ämnen som anrikas vid hypoxi och är angi–
ogena i sig, som koldioxid, !aktat, kvävemonoxid
och glycerylbutyrat. Emellertid bildar vävnaderna
ämnen som hämmar angiogenes, s k endogena
Klinisk Kjemi
i
Norden
l ,
2001
