prekursarceller till adipocyter ansågs IGF-1 verka
sommitogenmed stimulering av klona! expansion
av "committed cells". I Göteborg visade Isaksson
ochmedarbetare attGHharegeneffekt påbenväv–
nad,ochdessa arbetengav stöd förGreens hypotes
om samspelet mellan GH och IGF-1.
Till skillnad från proinsulindärdetavspjälkasen
i molekylen centralt belägen polypeptidkedja (C–
peptid) med uppkomst av två polypeptider (A och
B) föreligger IGF-1 och IGF-11 var och en som en
enda polypeptidkedja. IGF-I:s
A-
och B-domäner
uppvisar bortåt45% sekvenshomologi medA- och
B-kedjorna i insulin.
IGF-receptorer
IGF-1och IGF-11 utövar sinaeffekter på vävnader–
na genom bindning till specifika receptorer som
finns på de flesta celltyper från såväl ekto-, meso,
och endoderm. Typ-l-receptorn är homolog med
insulinreceptorn, medan typ-2-receptorn motsva–
rar mannos-6-fosfatreceptorn. IGF kan emellertid
även reagera med insulinreceptorn, liksom insulin
kan reageramed IGF-1 receptorn, ävenomaffinite–
ten är 10-100 gånger lägre än affiniteten för "den
egna" receptorn.
Metabola effekter av IGF
IGFkan sannoliktpåverkade flestaceller ikroppen
och har sannolikt såväl endokrina som parakrina
och autokrina effekter. Efter tillförsel av IGF
in
viva
finnermanbl astimuleringavproteinsyntesen,
tillväxt av ben och sänkning av B-glukos. Den
senareskergenomstimuleringavglukostransporten,
kanske också genom hämning av leverns glukos–
produktion. Insulininsöndringenhämmasmedsänk–
ning av den cirkulerande insulinkoncentrationen
(medan GH initialt försämrar insulinkänsligheten
och ökar s-insulin). IGF kan också hämma GH–
insöndringen, d v s GH och IGF står i negativ -
feedback relation till varandra.
Tumörinduceradhypoglykemi kan ses- förutom
vid insulinoro - hos patienter med mesenkymala,
hepatocellulära, hematologiskaoch neuroendokri–
na tumörer och kan tillskrivas en högmolekylär
form av IGF-11.
De biologiska effekterna av IGF anses module–
ras av deras bindarproteiner, se nedan.
Klinisk Kemi
i
Norden/, /997
Biosyntes av IGF och dess reglering
IGF bildas i de flesta celltyper. Cirkulerande IGF-
1 härrör från bland annat (och huvudsakligen?)
levern. Insulin stimulerar GH-effekten på IGF-1
syntesen. Viddiabetesmellitus typ I samt vid svält
och anorexianervosa föreligger nedsatt IGF-I kon–
centration trots höjda GH koncentrationer. Vid
hypotyreos föreligger låg IGF-1 koncentration ta–
lande för en effekt av tyreoideahormon.
I benceller (osteoblaster) ökas IGF-1 syntesen av
GH, parathormon, 1,25-dihydroxyvitamin D och
östradiol.
Koncentrationerna av GH och IGF-1 i serum
sjunkermed åldern, något mer uttalat hos kvinnor
än hos män och parallellt med minskningen av
kvinnornas endogena östrogenproduktion. Peroral
östrogensubstitution har visats leda till sänkt IGF-
1-koncentration men ökad OH-koncentration,
medan transdermal östrogenterapi harmindreeller
t ommotsattaeffekter. Testosteronkanöka IGF-1-
koncentrationen.
IGF-bindande proteiner
I blodbanan cirkuleraren lång rad plasmaproteiner
sombinderIGF ("IGFBP"). Förnärvarande finns 6
identifierade proteiner med molekylmassa 20-30
kDa. De skilda proteinerna uppvisar strukturella
likheter samt betydande konservering av struktu–
ren under evolutionen. De biologiska funktionerna
är till stor del oklaramen det finns hållpunkter för
att de
• transporterar IGF i blodbanan och över kärl–
väggen
• allokerar IGF till specifika vävnader och cell-
typer
• allokerar IGF till specifika receptorer
• modulerar IGF's biologiska funktion(er).
Reglering av IGFBP-koncentrationerna och/el-
ler -aktiviteterna kan ske genom
•endokrinpåverkan,ex. insulin (IGFBP-l),tyreoi–
deahormon IGF BP-2), GH ( IGFBP-3), östrogen
(IGFBP-4)
• strukturella modifikationer som fosforylering
och proteolytisk spjälkning
• vävnadsbindning av IGFBP
Kvantitativt dominerande är IGFBP-3med kon–
centration i storleksordningen 3-5 mg/L. Koncen–
trationen är låg hos nyfödda, stiger till maximum
under puberteten och sjunker långsamt därefter.
15
