Klinisk Biokemi i Norden · 2 2015
| 17
Vi kunne se, at patientens CD163+ monocytter var
fuldstændigt depleterede, og viste, at CD33 og CD163
er koudtrykt på modne makrofager, som derfor sand-
synligvis var depleteret af toxinet med følgende tab
af CD163-medieret hæmoglobinoptag (3). Et sådant
”Macrophage Depletion Syndrome (MaDS)” giver
under hæmolyse anledning til svære almensymtomer,
smerter, blodtryksstigning og evt. nyrepåvirkning.
Sandsynligvis har CD163 andre fysiologiske ligan-
der end haptoglobin/hæmoglobin-komplekser (4), og
endvidere er det nærliggende at antage, at flere mik-
roorganismer anvender receptoren som indgangsport
til monocyt-makrofag-systemet. Fx er infektion med
Simian hemorrhagic fever virus (SHFV,)
der medfører
en dødelig Ebola-lignende sygdom i macaque-aber,
afhængig af CD163 (5).
CD163 - en åben dør for targeteret behandling af
inflammation?
Makrofager spiller som bekendt en vigtig rolle i
inflammationssygdomme, bl.a. med produktion af
proinflammatoriske cytokiner som fx TNF-α og IL1.
Inflammationen kan dæmpes med biologiske læge-
midler rettet mod cytokinerne, men siden 1950’erne
har vi vidst, at den mest effektive inflammations-
dæmpning fås med anvendelse af glukokortikoider.
Desværre er brugen af disse begrænset på grund af
alvorlige bivirkninger. Vi forsøger derfor at målrette
glukokortikoid (i form af det potente dexamethason)
direkte til makrofagerne ved at pakke det i CD163-
antistof-coatede liposomer eller koble glukokortikoid
direkte til et CD163-antistof (figur 1B). Dermed håber
vi at kunne opnå en kraftig inflammationsdæmpning
uden at påvirke granulocyt/lymfocyt funktion (dvs.
begrænse infektionsrisiko) og uden at påvirke endo-
krine funktioner (dvs. uden øget risiko for diabetes,
osteoporose etc.).
Det ser ud til at virke. In vitro optages antistof-
fet specifikt i makrofager (6), og i dyremodeller for
akut sepsis (endotoxinæmi) kan vi opnå den samme
inflammationshæmning med 50 gange lavere dosis af
dexamethason, end når det gives systemisk, og uden
at påvirke den endogene cortisolproduktion (7). Det
åbner perspektiver for bivirkningsfri behandling af
de inflammationssygdomme, der i overvejende grad
er drevet af makrofag-aktivering. En afgørende faktor
for effekt vil være antistoffets/liposomets evne til at
opnå adgang til makrofager i vævene. Fx er leverens
Kupffer-celler lokaliset i blodbanen (sinusoiderne),
hvilket øger sandsynligheden for god effekt på
inflammatoriske leversygdomme som fx alkoholisk
hepatitis (8).
Tumor-associerede makrofager
Grundet sin makrofag-specificitet har CD163 eta-
bleret sig som en god immun-histokemisk markør
til rutinemæssig og forskningsmæssig diagnostik i
patologien som supplement til CD68. CD163 opfattes
i den sammenhæng som en såkaldt ”M2-markør” for
alternativt aktiverede (anti-inflammatoriske) makro-
fager. Dette skal dog tages med et betydeligt forbehold,
da også mange proinflammatoriske ”M1” makrofager
udtrykker CD163, og da ekspressionen af forskellige
overflade-markører varierer ved forskellige patolo-
giske tilstande. Der er dog enighed om, at den særlige
M2-lignende fænotype, der karakteriserer tumor-
associerede makrofager, kraftigt udtrykker CD163.
Tumor-associerede makrofager er vigtige for
tumorcellers vækst og spredning. De hæmmer anti-
tumor immunitet, stimulerer angiogenese, remodel-
lerer den ekstracellulære matrix, leverer vækstfakto-
rer og øger tumorcellers resistens mod kemoterapi.
I overensstemmelse hermed er et højt antal CD163+
makrofager et dårligt prognostisk tegn i de fleste
cancersygdomme (9).
Tumorcellers makrofag-afhængighed har genereret
stor interesse for at målrette lægemidler til de tumor-
associerede makrofager som en ny behandlingsmo-
dalitet, alene eller i kombination med traditionel
kemoterapi. Det kan ske enten ved direkte celledrab
med toksiner optaget via receptoren eller ved at sti-
mulere makrofagerne med immunmodulatoriske
stoffer, der kan reprogrammere makrofagerne fra en
pro-tumor (M2-lignende) fænotype til en anti-tumor
(M1-lignende) fænotype (6). Den høje ekspression
på tumorcellerne, makrofag-specificiteten og den
endocytiske egenskaber gør CD163 til et oplagt mål
for targeteret behandling.
Enzymatisk kløvning af CD163 og frigivelse
(shedding) til plasma af solubel CD163 (sCD163)
Vi viste i 2002, at CD163 findes frit i plasma i store
koncentrationer (10). Proteinet frigives konstitutivt
fra makrofager og monocytter, men koncentrationen
stiger ved aktivering af cellerne, og solubel CD163
(sCD163) kan derfor anvendes som biomarkør ved
en række tilstande hvor makrofager spiller en central
rolle (se nedenfor).
