34
| 1 | 2012
Klinisk Biokemi i Norden
Lipoprotein(a): historik, klinik, måling
Pia R. Kamstrup, Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet, København.
Interessen for lipoprotein(a) som
risikofaktor for iskæmisk kar-
diovaskulær sygdom har været
stigende gennem de seneste år.
Lipoprotein(a) blev først beskrevet
i 1963 af nordmanden Kåre Berg i
publikationen ”ANew SerumType
in Man – The Lp System”[1], hvor
Berg i en serie elegante forsøg med kanin-deriverede
antistoffer rettet mod humane ”low-density lipopro-
tein” (LDL) kolesterolpartikler, demonstrerede at en
type lipoprotein benævnt lipoprotein(a) (Lp(a)) kunne
påvises hos nogle individer, men ikke hos andre, og at
tilstedeværelsen af Lp(a) var arveligt betinget. Efterføl-
gende studier har siden redegjort for Lp(a)’s struktur,
underliggende genetik og relation til iskæmisk kardio-
vaskulær sygdom[2,3].
Lp(a) består af en LDL-lignende kolesterolholdig parti-
kel kovalent bundet til et enkelt glykoproteinmolekyle,
apolipoprotein(a)[2]. Ved bestemmelse af LDL-koles-
terol medbestemmes Lp(a)- kolesterolbidraget, der
dog sædvanligvis udgør <10 % af LDL-kolesterolet[4].
Apolipoprotein(a) har stor strukturel lighed med plas-
minogen og indeholder således et stort og varierende
antal plasminogen-lignende kringle IV-strukturer, en
plasminogen-lignende kringle V-struktur og en (inak-
tiv) proteaseregion[2]. Hver kringle-struktur udgø-
res af 80 til 90 aminosyrer, hvor 3 disulfidbindinger
medfører en kringleformet tertiær proteinstruktur.
Apolipoprotein(a) forefindes i et stort antal isoformer
med forskellig størrelse betinget af det variende antal
kringle IV-strukturer, der igen er betinget af en stør-
relsespolymorfi i det apolipoprotein(a)-kodende
LPA
gen[2]. Plasmakoncentrationen af Lp(a) er overvejende
genetisk bestemt af denne variation i
LPA
genet, da
antallet af såkaldte kringle IV type 2-repeats i genet
(2-
>40) betinger antallet af kringle IV-strukturer i
apolipoprotein(a), og da størrelsen af apolipoprotein(a)-
komponenten korrelerer inverst med Lp(a)-plasma-
koncentrationen. Således forefindes store isoformer
sædvanligvis i lave koncentrationer, mens små isoformer
forefindes i høje koncentrationer. Plasmakoncentra-
tionen af Lp(a) er relativt stabil gennem livet hos det
enkelte individ, mens den interindividuelle koncentra-
tionsvariation er stor, med op til en 1000-fold forskel
blandt raske[2]. Strukturen af Lp(a) indikerer, at Lp(a)
potentielt kan fremme såvel udvikling af aterosklerose
via den kolesterolholdige LDL-lignende komponent,
som trombose via en antifibrinolytisk effekt af den
plasminogen-lignende komponent.
Tidlige case-control studier af Lp(a) som en risiko-
markør for iskæmisk kardiovaskulær sygdom påviste
samstemmende en association mellem høje niveauer
af Lp(a) og risiko for kardiovaskulær sygdom[2]. I
starten af 1990’erne blev resultaterne fra de første større
prospektive (men med retrospektive Lp(a)-målinger)
studier publiceret[5,6]; her fandtes ingen association
mellem høje niveauer af Lp(a) og risiko for iskæmisk
kardiovaskulær sygdom. Disse initielle fund dæm-
pede selvsagt entusiasmen for Lp(a) som en klinisk
brugbar markør og evt. kausal faktor for udvikling af
kardiovaskulær sygdom. Efterfølgende har der været
rejst kritik af disse studiers brug af prøver, der havde
været nedfrosset i årevis forud for måling, og sået
tvivl om kvaliteten af de anvendte Lp(a)-assays[2,7].
Senere prospektive studier og metaanalyser har til
fulde demonstreret, at høje niveauer af Lp(a) asso-
cierer med en øget risiko for udvikling af iskæmisk
kardiovaskulær sygdom[8-14]. Resultater fra Øster-
broundersøgelsen (Copenhagen City Heart Study) har
fx vist at 10 % af den danske voksne befolkning har så
høje niveauer af Lp(a) i blodet at risikoen for blodprop
i hjertet, alene på denne baggrund og uafhængigt af
klassiske risikofaktorer, er 2-3 fold forøget i forhold til
den femtedel af befolkningen der har de laveste Lp(a)
niveauer[12,13]. Senest har genetisk epidemiologiske
studier af associationen mellem
LPA
gen-variation, der
betinger plasmakoncentrationen af Lp(a), og risikoen
for iskæmisk kardiovaskulær sygdom påvist kausalitet,
dvs. påvist at Lp(a) er en direkte medvirkende årsag til
udvikling af iskæmisk kardiovaskulær sygdom[13,15].
