Den molekyhere baggrund for medf0dt vitamin
B
12
-mangel
(Imerslund-Gräsbecks syndrom).
Ph.d afhandling fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet, 2001
Vejledere: Professor Sl)ren K Moestrup, Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet, og
professor Ebba N
ex~),
Klinisk Biokemisk Afdeling, AKH Aarhus Universitetshospital Århus, Danmark
Mette Madsen*
Institutfor Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet, Århus, Danmark
B~rn
med arvelig vitamin B
12
mangel
(Imerslund-Gräsbecks syndrom) har
ikke blot megalob/asuer ancemi, de
har undertiden også proteinuri. Ance–
mien kan helbredes ved
indspr~jtning
af vitamin B
12 ,
men proteinurien
påvirkes ikke af denne behandling. I
dag forstår man baggrunden for dette
mcerkelige bi/lede. Vitamin B
12
bun–
det til intrinsic factor optages i tarmen
via binding til en multifunktionel recep–
tor kaldet cubilin. Receptoren medvirker i nyren ved
reabsorptionen afen lang rcekke proteiner. Det vides
nu, at Imerslund-Gräsbecks syndrom sf...)!ldes defek–
ter
i
funktionen afcubilin.
Absorptionen af vitamin B
12
(B
12 )
fra kosten fore–
går i tyndtarmen, hvor B
12
i kompleks med trans–
portproteinet intrinsic factor optages ved recep–
tor-medieret endocytose. Intrinsic factor-B
12
receptoren, også kaldet cubilin, er ansvarlige for
denne optagelse
1; 2 •
Cubilin er
et protein på 460 kDa, der for-
trinsvis findes på den indre
overflade i tyndtarmen, i
NH
2
nyrens proksimale tubulus
FM2 mutationen,
Blandt de mange proteiner der bindes
til
cubilin kan
n~vnes
albumin, lipid–
fattigt apalipoprotein A-1 og transferrin
(for review se Moestrup og Verroust
20013).
Da cubilins
prim~re
struktur for få år
siden blev kortlagt
1; 2 ,
blev det klart, at
dette protein har en ganske unik opbyg–
ning (figur 1), som er helt forskellig fra
andre kendte receptorer involveret i
endocytose. Cubilin består af tre regioner: en
ami–
noterminal region på omkring 100 arninosyrer, otte
Epidermal Growth Factor (EGF) lignende domre–
ner.
Figur
l.
Skematisk prresentation af cubilins
struktur.
EGF-lignende
dom~ner
ses i ml)rkeblå,
mens CUB domrener ses i lyseblå. Lokaliseringen
og konsekvensen af de to sygdomsspecifikke muta–
tioner FM1 og FM2
7 ; 9
fundet hos fmske Imerslund–
Gräsbeck patienter er indikeret på denne figur.
Cubilin
FM l mutationen, der
samt
1
blommesrekkens
epithel
1; 2 •
lntrinsic factor er
stort set kun tilstede i mave–
tarmsystemet, og cubilins rolle
i nyren er da heller ikke opta–
gelse af intrinsic factor-B
12
komplekset, men derimod
medvirker cubilin her til at
reabsorbere
proteiner
fra
nyrens glomerulrere ultrafiltrat
der er en punktmutation
lokaliseret
i
den intron,
er en missense mutation,
medf!llrer, at proHn
1297
Klinisk Kjemi
i
Norden 4, 2001
der afbryder CUB 6,
medf!llrer, at der indf!llres
multiple stopcodons
i
CUB 6.
' EGF-Hgnende domrene
@
CUB domrene
i
CUB 8 substitueres
med en leucin.
27
