![]()
39
| 1 | 2005
Klinisk Biokemi i Norden
viktig fordel: i motsetning til disse er det stort
sett uavhengig av utvalgsstørrelser, mens signi-
fikanstesting av avstander mellom middelverdier
viser signifikans for enhver avstand, uansett dens
kliniske betydning, bare man har store nok utvalg i
subgruppene. En annen subgrupperingsmetode med
denne fordelen, foreslått av Ishihara og Kawai (10),
går ut på kvotienten mellom en avstandsparame-
ter basert på ”pure fraction of between-subgroup
variations” og referanseintervallet for den kombi-
nerte fordeling. Jeg har ikke anledning til å gå inn
i tekniske detaljer i denne presentasjonen, men det
ser slik ut (6) at også denne metoden kan ha begren-
set nytteverdi i praksis, selv om grunnidéen om å
benytte variansanalytisk ”pure fraction” virker i og
for seg fascinerende.
Subgrupperingsmetode av Harris og Boyd er beskre-
vet bl.a. i NCCLS-guideline for beregning av refe-
ransegrenser (11). Denne metoden er basert på to
statistiske tester. Den ene av disse bruker standar-
disert avstand mellom middelverdiene og den andre
kvotient mellom standarddeviasjonene som testpa-
rameter. Siden den første testen er teknisk sett en
modifisert standard normal deviattest, har mange av
brukerne en slik oppfatning at Harris-Boyd metoden
er først og fremst en statistisk signifikanstest i tråd
med de tradisjonelle statistiske metoder.
I virkeligheten er hensikten med begge to av disse
testene å kontrollere de prosentandeler av subgrup-
pefordelingene som ligger utenfor referansegrenser
for den kombinerte fordeling. Kritiske verdier for
testparametrene ble formulert slik at disse prosente-
ne ikke ville overstige foreslåtte kritiske verdier (se
neden), dersom referansegrenser for subgruppene
blir erstattet av referansegrenser for den kombinerte
fordeling. Harris og Boyd gjorde en kartlegging ved
hjelp av datamaskinsimulasjoner (7) for å etablere
en korrelasjon mellom kritiske verdier for standard
normal deviattest og slike kritiske prosenter.
Mens Sinton og medarbeidere og Ichihara og Kawai
brukte kvotienter av forskjellige avstandsparametre
for å skape uavhengighet av utvalgsstørrelsene i
sine subgrupperingsmetoder, prøvde Harris og Boyd
å etablere samme uavhengighet i sin metode gjen-
nom modifisering av de kritiske verdier for standard
normal deviattest slik at denne testen kom til å ha lik
styrke for alle mulige utvalgsstørrelser. Harris-Boyd
metoden deler altså denne stabilitetsegenskapen med
disse to andre metodene, men i motsetning til disse
er Harris-Boyd metoden først og fremst opptatt av å
bevare laboratorietestenes spesifisitet og sensitivitet
ved subgruppering. Kontroll av disse egenskapene,
basert på ovennevnte prosenter, er faktisk hele poen-
get med Harris-Boyd metoden (12): “In our view, a
clinically important difference exists [between sub-
groups] whenever the proportion of individuals in a
given subgroup of the population that falls outside
(or inside) the 95% reference limits for the combined
population is considerably different from the expec-
ted value of 2.5% on each side. Such differences can
lead to significant discrepancies between actual and
expected sensitivities and specificities.“ Ifølge Harris
og Boyd skal prosentene verken overstige 4.0 % eller
ligge under 1.0 % ved bruk av referansegrenser for
den kombinerte fordeling (7).
Den nye subgrupperingsmetode introdusert i dette
avhandlingsprosjektet er en videreutvikling av
Harris-Boyd metoden. Som en garanti på konti-
nuitet deltok James C. Boyd, skaper av Harris-Boyd
metoden ved siden av Eugen K. Harris, aktivt med i
utviklingsarbeidet. Utgangspunktet for vårt prosjekt
var likevel en idé foreslått av Per Hyltoft Petersen
om å fokusere direkte på subgruppefordelingenes
referansegrenser.
I løpet av prosjektarbeidet oppdaget vi en rekke
svakheter i Harris-Boyd metoden. Det viste seg
bl.a. at prosentene utenfor referansegrenser for den
kombinerte fordeling endrer seg hvis fordelinge-
nes ”vekter” i forhold til hverandre blir endret (3).
Harris og Boyd brukte like antall referanseverdier i
subgruppefordelingene når de utførte datamaskin-
simulasjoner for å etablere sine subgrupperingskri-
terier, men siden prosentene ikke forblir stabile når
forholdet mellom disse antallene blir endret, gjelder
deres kriterier egentlig kun for det spesialtilfellet
der subgruppene har samme antall referanseverdier,
eller enda mer presist, samme prevalenser. Dette er
en forsømmelse som kan ha konsekvenser også i
praksis, slik som våre beregninger (4-5) basert på
data fra NORIP (13) har vist.
En ytterligere svakhet i Harris-Boyd metoden er
at den ble utviklet for gaussiske fordelinger, mens
