36
| 2 | 2012
Klinisk Biokemi i Norden
(
Fortsat fra side 34)
grund av rädsla vänder bilen och kör västerut så snart
det går. Så var det för trettiofem år sedan och vid ett
besök för ett par år sedan kunde jag konstatera att
det fortfarande stod lika illa till.
Samtidigt med mig var Charles (Chuck) T. Esmon
i laboratoriet. Han är alltjämt en ledande forskare
inom blodkoagulationsområdet men var då en färsk
post doctoral fellow. Dessutom var ytterligare några
doktorander och ett par postdoctoral fellows verk-
samma vid laboratoriet. Suttie var enzymolog och
varken särskilt intresserad av eller kunnig i protein-
kemi. Arbetet i laboratoriet hade länge varit fokuse-
rat på att ta reda på hur vitamin K fungerar och hur
det hämmas av warfarin. Med upptäckten av Gla så
gällde det nu att karakterisera det vitamin K beroende
karboxylaset. Jag måste erkänna att mina insatser var
obetydliga. Jag var ofta borta, då jag blev inbjuden att
hålla ett flertal föreläsningar om vitamin K och Gla
på olika håll i USA. Dessutom var jag inte särskilt
kunnig i enzymologi. Det var nog tur för mig att jag
inte blev för djupt engagerad i karboxylaset, då det
skulle dröja mer än tio år innan man någorlunda
klarlagt hur det mycket komplicerade enzymsyste-
met fungerar, och hur det hämmas av coumariner
som warfarin (Fig. 4). Den som är intresserad av de
K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna och av
karboxylaset kan konsultera två artiklar i Annual
Review of Biochemistry (8,9).
En av de resor jag minns bäst från tiden i Madison
är besöket vid University of Washington i Seattle, där
jag träffade en koagulationsforskare, som jag alltid
sett upp till, professor Earl W. Davie. I hans labora-
torium hade man varit först med att rena och karak-
terisera flera koagulationsfaktorer, t.ex. faktorerna
IX och X (10,11). Sett i backspegeln hade jag, med
mitt intresse för proteinkemi, säkert passat bättre i
Davies laboratorium än i Sutties. Senast jag träffade
Davie var för fyra år sedan. Jag var inbjuden att hålla
föredrag vid ett symposium, som Universitet ordnat
med anledning av att han just fyllt 80 år. Davie var i
god form och jag njöt i en miljö där vi alla, på ett eller
annat sätt, var intresserade av de K-vitaminberoende
koagulationsfaktorerna.
Det skulle snart visa sig vara tur att jag tagit med
mig Protein C till Madison. Då och då tog Chuck
Esmon och jag en öl i baren, som låg mitt emot den
biokemiska institutionen. Ibland diskuterade vi om
vi kunde göra något vettigt med protein C. Eftersom
de andra plasmaproteinerna med en Gla-domän
är koagulationsfaktorer och tillika proenzymer till
serinproteaser borde väl Protein C också vara det.
Varför inte försöka aktivera Protein C med trombin?
Det gjorde vi och det gick uruselt. Men vi gav inte
upp utan ville försöka med andra enzymer, i första
hand trypsin, som har en mycket bredare specificitet
än trombin och aktiverar de flesta proenzymer till
serinproteaser. Vi tog därför med oss Protein C och
körde till St Louis, där Esmons tidigare handledare,
professor Craig M. Jackson, var verksam vid Wash-
ington University. Resan, som tog sex sju timmar, gick
söder om Chicago på vägar, som verkade dragna med
linjal och var omgivna av oändliga fält på vilka man
antingen odlade majs eller soyabönor.
Fig. 4.
Bilden illustrerar det
K-vitaminberoende karboxylaset
och hur det hämmas av kumari-
ner som warfarin. Som framgår av
bilden abstraherar karboxylaset
en proton från
g
-
kolet på Glu
varefter CO
2
binds in. Den aktiva
formen av vitamin K är dihydroki-
nonen, som genom abstraheringen
av protonen från Glu omvand-
las till vitamin K 2,3-epoxid.
Epoxiden reduceras sedan i två
steg till den aktiva dihydrokinon-
formen. Det första av dessa steg
hämmas av kumariner, som war-
farin, vilket leder till att Glu inte
längre kan karboxyleras till Gla.
