12 |
Klinisk Biokemi i Norden · 3 2018
behandling generelt: De gør sig ikke godt som tablet-
ter men kræver hyppig injektion. I samme ånd har
også insulin haft en betydelig rolle i behandling af
hjertesygdom, mest ved akut myokardieinfarkt (6).
Men også denne terapiform tabte til nye modaliteter;
indenfor iskæmisk hjertesygdom overtog den inva-
sive kardiologi i kombination med blodfortyndende
medicin fuldstændigt.
Hjertehormoner og deres opdagelse
Opdagelsen af hjertehormoner fik sin start med
anatomi. Hjerteceller indeholder granula, som ellers
kun var kendt fra endokrine celler. Adolfo de Bold,
en canadisk forsker (hans bachelorgrad var i klinisk
biokemi!), brugte flere år på at opmåle de intracellu-
lære granuladimensioner (7). Tanken om, at granula
havde et hormonelt indhold, var hele tiden med i
hans tanker, men det var først i 1981, at hans gruppe
kunne rapportere om en potent natriuretisk faktor i
atrievæv (8). De udførte stort set det samme forsøg
som Bayliss og Starling gjorde med vævsekstrakter
fra tarmslimhinden, dog udskiftede de ekstrakter fra
tarm med væv fra atrier. Og holdt øje med nyrerne i
stedet for pankreas. En atrial natriuretisk faktor var
fundet, og den blev kort efter identificeret som et
mindre peptid. På den måde fik hjertet en ny moda-
litet hvad angår Starlings hjertelov: Hjertet kan ikke
kun øge sint slagvolumen som funktion af venøst
tilbageløb, det kan også mindske det volumen, som
det skal formidle videre. Og hormonet, i dag blot
kaldt for ANP, kunne også forklare den såkaldte
Gauer-Henry refleks, som ellers var postuleret at være
en nervøs forbindelse mellem hjerne (vasopressin),
hjerte (dilatation) og nyrer (diurese) (9). Gauer-Henry
refleksen kendes måske bedre som dykkerrefleksen,
hvor vandladningstrangen melder sig ved dyk under
tryk. Atrierne dilaterer op.
Hjertehormoner og deres biokemi
ANP er ikke alene. En japansk gruppe identifice-
rede et strukturelt lignende peptid i hjernen: ’Brain’
natriuretisk peptid, eller BNP (10). Det viste sig dog,
at også BNP hovedsagligt er udtrykt i hjerteatrier
parallelt med ANP. Dog er BNP genet ikke tændt i
raske hjerter, det træder først i karakter ved hjertesyg-
dom og klassificeres ofte som et ”secondary response
gene”. Et tredje natriuretisk peptid, CNP, er også
fundet. Men det er ikke et hjertehormon og synes at
have en ganske anden fysiologi.
Modningen af natriuretiske peptider var i starten en
simpel sag. Et propeptid spaltes og frigiver et hormon
(ANP og BNP), mens der også frigives et N-terminalt
fragment uden formodet aktivitet. Det kunne alle for-
stå. Endoproteasen, der kløver proANP og proBNP,
er i dag kendt som corin, en serin protease primært
udtrykt i hjertet (11). Og det hænger godt sammen;
mutationer i corin enzymet medfører mindre mod-
ning af natriuretiske peptider med hypertension som
resultat (12). Men allerede fra starten passede data
ikke helt til den ellers så simple teori. Kromatografisk
blev der igen og igen set molekylære former, som ikke
eluerede som forventet. Der skulle gå en rum tid, før
man endelig fik mere specifik interesse for de ”upas-
sende” former. For proBNP’s vedkommende blev det
vist, at propeptidet er glykosyleret, endda ganske
meget, og det kunne forklare en del af de observatio-
ner, som sådan set hele tiden havde været der. Gly-
kosyleringen i dag er også kendt som et regulatorisk
step, hvor glykosylering nær kløvningssitet forhindrer
modning til aktivt hormon. Og ved hjertesygdom
er det helt overvejende ikke-kløvet prohormon, der
dominerer. Også exoproteolytisk trimning forekom-
mer, det tidligere oprensede BNP
1-32
findes forment-
lig slet ikke i cirkulationen (nok mere BNP
3-32
) (13).
Endelig er peptiderne cykliske omkring en disul-
fidbro. Men der findes også dimere former, hvor
disulfidbindingen ikke er intramolekylær men for-
binder to peptider (alfa og betaformer, se figur 1).
På den måde blev det endokrine hjerte endokrint
fuldt kapabelt med en række træk, som ellers mest
var tilskrevet specialiserede endokrine celler. Og ud
fra en analytisk vinkel blev målemetoderne således
udfordret. Det blev simpelt hen nødvendigt at forstå
de enkelte metoder til epitop specificitet bedre, hvor
nogle regioner ikke er konstante men ændrer sig som
følge af hjertepatologi (14,15).
Hjertehormoner i klinisk biokemi
ANP som analyt i plasma er vanskelig. Et labilt peptid
med kort halveringstid. Måske derfor er ANP-analy-
ser aldrig automatiserede, måske er det blot en konse-
kvens af manglende patentrettighed. Det nærmeste,
vi kommer ANP genet, er en automatiseret analyse,
midt-regional proANP eller MR-proANP, som kan
måles på en Kryptor platform (16,17). MR-proANP
er meget stabil, og i klinisk sammenligning med
andre natriuretiske (pro)peptider, er metoden ”non-
inferiør” – dvs. lige så god som for eksempel proBNP
