![]()
20
| 3 | 2006
Klinisk Biokemi i Norden
21
| 3 | 2006
Klinisk Biokemi i Norden
perspektiv til opsætning af analyser for andre
peptider, i første omgang andre af mavetarmkana-
lens peptider. Ønsket om mere peptidforskning og
flere RIA-analyser blev fremmet af, at Bispebjerg
Hospital i 1971 blev et egentligt universitetshospi-
tal med nye bevillinger til kliniske/videnskabelige
assistenter og en tilbygning (”Sukkertoppen”), der
rummede forskningslaboratorier, undersøgelsesrum,
bibliotek og kontorer. Navnet ”Sukkertoppen” hen-
fører dels til forskningen i insulin-sekretion og
dermed sukkersyge, dels til at bygningen (en sim-
pel barak) var placeret nordligt, dvs. i toppen af
hospitalscampus’en.
På initiativ af Per Lous blev hospitalets peptid-
forskning samlet i ”Sukkertoppen” i en gruppe der
i sin kerne kom til at omfatte to reservelæger, tre
videnskabelige assistenter, et par studenter og et
antal bioanalytikere (Fig. 1). Flere yngre klinikere
blev hen ad vejen også tilknyttet. Blandt forsker-
spirerne i ”Sukkertoppen” skal her nævnes Jan
Fahrenkrug (nu professor i klinisk biokemi (neuro-
kemi) samt Per Lous arvtager på Bispebjerg); Jens
Juul Holst (nu professor i medicinsk fysiologi); Ove
Schaffalitzky de Muckadell (nu professor i medicinsk
gastroenterologi); og Thue W. Schwartz (nu profes-
sor i molekylær farmakologi). Lidt enkelt udtrykt fik
hver forsker 1) et peptidhormon for hvilket, der skul-
le udvikles RIA; 2) et projekt, der skulle føre til en
disputats; og 3) en dygtig bioanalytiker til at hjælpe
med de utallige målinger. Projekterne handlede om
at definere det enkelte peptids hormonale funktion
i relevant fysiologisk og klinisk sammenhæng; jf.
at det ikke tidligere havde været muligt at måle
peptiderne i plasma. Udover RIA-udviklingen blev
der i projekterne inkorporeret diverse kromatogra-
fiske metoder til molekylær identifikation, immun-
cytokemi til at fastslå den cellulære oprindelse, og
dyreeksperimentelle undersøgelser til at definere
funktionen. ”Sukkertoppen” dannede på den måde
i klinisk biokemisk regi en peptid-skole baseret på
gennemarbejdede, følsomme og sekvensspecifikke
peptidanalyser. I takt med at antallet af mavetarm-
peptider op gennem halvfjerdserne voksede eks-
plosivt, udviste betydelig molekylær heterogenitet
og viste sig udtrykt i forskellige celler i kroppen
(ikke mindst i hjernen), fik ”Sukkertop”-forskningen
med det beskrevne metode-armamentarium en ikke
ringe gennemslagskraft i international peptidforsk-
ning. Den oprindelige gruppes kernemedlemmer
dannede efterhånden selvstændige grupper, der
på forskellig måde har fortsat forskningslinjerne
fra ”Sukkertoppen” med stor fondsstøtte og godt
samarbejde med adskillige grupper i de nordiske
og internationale forskersamfund. I dette nordiske
tidsskrift skal specielt det mangeårige samarbejde
med Rolf Håkansson et al. (Lund), Thomas Hökfelt
et al. (Stockholm) og Kurt Borch et al. (Linköping)
fremhæves. Jan Fahrenkrug og medarbejdere har
fokuseret på neuropeptiderne VIP’s (”vasoactive
intestinal polypeptide”) og PACAP’s (”Pituitary
Adenylate Cyclase Activating Peptide”) rolle først
i regulationen af kønsfunktionen og siden af det
biologiske ur. Jens Juul Holst og medarbejdere
fandt det trunkerede tarmpeptid GLP-1 (”glukagon-
like peptide-1”), der er det afgørende inkretin, i.e.
insulin-stimulerende faktor fra mavetarmkanalen.
GLP-1-behandling af type-II diabetes er derfor
nu introduceret verden over med Jens Holst i en
central rolle. Ove Schaffalitzky de Muckadell og
medarbejdere har gennem nøjagtige studier fast-
slået sekretins (det første hormon i historien) helt
præcise oscillerende frisætning og rolle i regula-
tionen af pankreas-sekretion. Og Thue Schwartz
og medarbejdere har i forlængelse af fysiologiske
og biogenetiske studier af PP-familiens peptider
bevæget sig ind i sofistikeret modifikation af 7TM
(”seven transmembrane”) receptorer mhp. at finde
nye peptidanaloger til klinisk brug. Tabel 2 illus-
trerer den fortsatte danske peptidforskning udtrykt
i forsvarede doktordisputatser med udgangspunkt
i ”Sukkertop”-forskningen og de herfra udgåede
grupper. Det falder i øvrigt udenfor denne artikels
rammer at gennemgå, hvad peptidforskningen i de
enkelte grupper har ført til i dag. I det følgende
beskrives derfor blot hovedtræk af udviklingen i den
gastrin-cholecystokinin-forskning, der grundlagde
peptidforskningen i klinisk biokemi på Bispebjerg
Hospital for næsten fire årtier siden. Beskrivelsen
følger hovedlinjerne af peptiders almene træk, som
anført i begyndelsen af artiklen.
Gastrin-Cholecystokinin peptider
• I studiet af den
strukturelle homologi,
er gastrins
og cholecystokinins (CCKs) fylogenese kortlagt
med struktur-identificering af tidlige gastrin- og
CCK-peptider, herunder en mulig fælles forfader
fra det centrale ganglion i søpungen (en proto-
chordat). Det fædrene peptid har vi døbt cionin,
fordi vi undersøgte søpungen Ciona Intestinalis
(Fig. 2). Undersøgelserne har kunnet sandsyn-
liggøre, at CCK-genet er ældst, men at det dupli-
ceres og muteres, så vertebrater udtrykker sepa-
rate gastrin og CCK-peptider. Bruskfisk som hajer
er de ældste organismer, der udtrykker gastrin-
peptider til at regulere syresekretionen. Og hajer
synes i øvrigt at være de første organismer, der
producerer mavesyre. Regulation af den skrappe
mavesyre har åbenbart nødvendiggjort et speci-
fikt syreregulerende hormon som gastrin.
• I arbejdet med den
molekylære heterogenitet,
har vi kortlagt gastrins og CCKs biosyntese,
dvs. progastrins og proCCKs cellulære modning.
Kortlægningen har omfattet kloning af adskillige
gastrin- og CCK-gener , dernæst identificering af
processerings- og sorteringsstrukturer, nye mole-
kylære former af gastrin (Fig. 3) og CCK, samt nye
fragmenter af prohormonerne med selvstændig
biologisk aktivitet. Endvidere har vi i knock-out
mus kunnet påvise, hvor kendte modningsenzy-
mer angriber prohormonerne. Endelig har vi fun-
det nye endoproteaser, der spalter efter polyGlu-
sekvenser og fenylalanylrester i progastrin.
• Den celle-specifikke syntese har været et tredje
hovedområde. Det har længe været kendt, at
Fig. 2: Den strukturelle
homologi af cholecystokinin-
familiens medlemmer. Den
fælles indrammede sekvens
udgør peptidernes aktive
”site”. Cionin er familiens
mulige forfader.
Fig. 3: Den molekylære hete
rogenitet af biologisk aktive gas-
triner i relation til præprogastrin-
strukturen. De største og mindste
gastriner er op-daget af forfat-
teren og identificeret af Anders
Johnsen.
(Fortsætter side 22)
(Fortsat fra side 19)
