![]()
15
| 3 | 2005
Klinisk Biokemi i Norden
(Fortsætter side 16)
funksjon. Utbyttingen av cystein mot tyrosin bryter
en disulfidbinding og endrer proteinets konfor-
masjon (se fig 3). H63D mutasjonen er av mindre
klinisk betydning og endrer trolig ikke proteinets
konformasjon i nevneverdig grad. Prevalensstudier
fra ulike deler av verden har vist at C282Y kun
forekommer blant befolkning av nordeuropeisk
opprinnelse. En tidligere studie i Oslo fant at ca.
15 % av den friske befolkningen bærer mutasjonen
(5). Dette gir en allelfrekvens på 7.6 % og betyr at
ca. 0,5 % av befolkningen er homozygote for hove-
dmutasjonen C282Y. Lignende høye prevalenstall
har man funnet i Irland, andre steder i Skandinavia,
på vestkysten av Storbritannia og i Normandie i
Frankrike. Mutasjonen har trolig først oppstått i
Sentral- eller Nord-Europa, enten blant kelter eller
vikinger. Nyere estimater plasserer imidlertid muta-
sjonstidspunktet så langt bak som ca. 4000 B.C.,
dvs. ved den neolitiske revolusjonen (6). Det kan
tenkes at evnen til økt jernabsorpsjon har vært en
fordel ved overgangen fra et kosthold med jernrikt
kjøtt til kornbasert diett.
Mutasjonene C282Y, H63D og S65C i HFE genet
på kromosom 6p21.3 er assosiert til hemokromatose
type 1 eller OMIM-type 1 klassifikasjon (Online
Mendelian Inheritance in Man). Noen beskrevne
tilfeller av hemokromatose skyldes andre mindre
vanlige mutasjoner.
Mutasjoner i HJV genet på kromosom 1q21 koder
for proteinet juvelin, hvis funksjonen er ukjent.
Mutasjoner i HAMP genet på kromosom 19q13
koder for hepcidin som er tidligere omtalt. De
ovennevnte mutasjoner er meget sjeldne; de arves
recessivt og er assosierte til juvenil hemokromatose
(OMIM-type 2). Som navnet sier, debuterer sympto-
mer tidlig hos disse pasienter, rundt ca. 20 års, og
hjertekomplikasjoner dominerer.
Mutasjoner i TfR2 (Transferrin reseptor 2) genet
på kromosom 7q22 er meget sjeldne og er assosierte
til en type arvelig hemokromatose (OMIM-type 3)
som klinisk sett ligner på HFE- hemokromatose.
TfR2 har 60 % homologi med TfR1 i ekstracellular
delen. Det antas at begge proteiner har like funks-
joner.
Mutasjoner i SLC11A3 genet på kromosom 2q32
(koder for ferroportin, en transmembranal trans-
porter for jern i enterocytter, se fig. 1) er assosiert
til en form for hemokromatose (OMIM-type 4) som
er forskjellig fra de andre, både fordi den arves
dominant (dvs. forekommer i alle generasjoner) og
fordi jernopphopning skjer hovedsakelig i makro-
fager istedenfor parenkymceller. Makrofager er det
tryggeste stedet å lagre jern, derfor er tilstandens
kliniske forløp relativ godartet, og transferrinmet-
ningen er normal.
Forhold mellom genetikk og klinikk
På tross av at den høye prevalensen av C282Y
genmutasjonen er de alvorlige tilfeller av hemo-
kromatose ikke så hyppige. Et stor screeningun-
dersøkelse av mer enn 65.000 individer, basert på
jernparametere i Nord-Trønderlag har vist at 0,34
% kvinner og 0,68 % menn hadde hemokromatose
(7). Bare en mindre andel (kun fire menn) hadde
utviklet alvorlig komplikasjoner i form av levercirr-
hose. Funnene er bekreftet fra andre internasjonale
studier. Dette indikerer et stort spektrum i det kli-
niske bildet av hemokromatose og en stor variasjon
når det gjelder penetransen av genmutasjonen. I en
studie av innlagte pasienter i et sykehus i Oslo (8)
fant man 14 homozygote, hvorav 2 hadde normale
jernparametre, 2 hadde cirrhose (en med leverkreft),
10 hadde forøkete jernparametre i varierende grad,
men ingen av disse siste hadde symptomer eller
funn forenlig med hemokromatose. Hvorfor noen
homozygote får levercirrhose eller leverkreft (full
klinisk penetrans), og andre kun får en liten økning
av jernparametere i blodet (biokjemisk penetrans),
er der umulig å si noe sikkert om. Alder, kjønn,
diett, alkoholinntak, jerntap etc. kan påvirke hvor
mye man klarer å lagre av jern. Sammenligninger
av jernparametre hos tvillinger tyder på at jernav-
leiring kontrolleres av andre foreløping ukjente
genetiske faktorer i tillegg til C282Y(9). En del
forskning pågår med tanke på å identifisere gene-
tiske modifiserende faktorer i sykdomspenetransen,
men så langt det er ikke funnet noen faktor som
klart peker seg ut (10).
Screening
Hemokromatose oppfyller WHOs kriteria for popu-
lasjonsscreening.
- Tilstanden er hyppig og kan medføre betydelig
morbiditet blant folk av Nordeuropeisk opprin-
nelse.
