Er acetoacetat en cytochrom
oksidasehemmer?
En mulig felles mekanisme ved diabetisk ketoacidose og forgiftninger med
karbonmonoksyd, cyanid og metanol.
Hans Christofer B0rresen Klinisk kjemisk avdeling, Rikshospitalet, 0027 Oslo
Problemet
Hvorfor er diabetisk ketoacidose (DKA) farlig?
Srerlig det diabetiske coma er livstroende på tross
av insulinbehandling, syre/base-korreksjonogadek–
vate tilf0rsler av volum (vann), natrium, kalium,
klorid og fosfat. "Glemmeboken" kan her vrere til
hjelp. studier publisert f0r og like etter den annen
verdenskrig viser seg å ha kastet adskillig lys over
spl!lrsmålet, og gir anvisning på eksperimenter som
kan gjl!lres i dag.
Respirasjonslammelse og }\iemelJdem
Moderne forfattere har vrert mest opptatt av
hypokalemi og hypofosfatemi som mulige årsaker
til utmattelse av respiratoriske muskler (1), og av
hjernel!ldem som potensielt letal komplikasjon (2-
4). 0kt blodstr0m til hjernen under DKA har vrert
påpekt som mulig mekanisme for oppsvulrningen
av hjernen (3). Ulikheter
i
vreske- og elektro–
lytthehandlingen og graden av hyponatremi eller
hypokalemi synes ikke å kunne forklare tendensen
til hjerne0dem (4). Det foreligger altså noen mer
eller mindre plausible hypoteser, men ingen
patofysiologisk forklaring som kan gi retnings–
linjer for behandlingen.
Ketonforgiftning og nedsatt oksigenforbruk
I 1930-årene diskuterte man hvorvidt det var selve
addosen (syreforgiftningen) eller om det var
giftvirkninger av ketosyrenes anioner som var
avgj0rende. Scneider og Droller rapporterte i 1938
elegante fors0k på kaniner som 0yensynlig ga
endelig svar på sp0rsmålet (5): Det viste seg at
syreforgiftning fremkalt med infusjon av
B–
hydroksysm0rsyre ikke f0rte til coma. Det gjorde
derimot såvel infusjon av aceteddikksyre som av
acetoacetat. Med acetoacetat unngikk man den
metabolske acidose. Det er altså hverken H• eller
Klinisk hmi i NortUn 4, 1994
B-hydroksybutyrat somgir coma.Acetoacetat, deri–
mot, er en livstroende gift.
Seymour S. Kety huskes for banebrytende stu–
dier av blodsirkulasjoneni hjernen (6). Hans gruppe
rapporterte i 1948 slike sirkulasjonsdata hos
mennesker med DKA med og uten coma (7). Nor–
mal blodstr0m tilhjernen var 54ml/100gperminutt.
Ved DKAmed coma l!lkte blodstrl!lmmen til65 ml/
100g. Dette kan jo passe med tanken om at hjerne-
0demet skyldes l!lkt blodstr0m (3), men en slik
sammenheng fortoner seg Iikevel sommindre sann–
synlig all den stundblodstr0mmen tvert i mot falt til
45 ml/100 g ved DKA uten koma. Dette passer ikke
med rapporter om subkliniskhjernel!ldemvedDKA
uten coma (2).
Det er kanskje vel så interessant at Kety et al.
påviste drastisk fall i hjernens oksigenforbruk un–
der DKA med coma, nemlig 1,7 ml Oj100g/min
mot normalt 3,3 - og det altså til tross for 0kt
blodtilf0rsel (7) . Ved DKA uten coma lå
oksigenforbruket midt i mellom (2,7 ml Oj100g/
min), slik man ville vente hvis reduksjonen i
oksidativ energiproduksjon avgjl!lr graden av
bevissthetsforstyrrelse. Samlet konsentrasjon av
acetoacetat og B-hydroksybutyrat i serum er nor–
malt under 0.1 mM, og 0kte til henholdsvis 6,5 mM
og 9,6 mM ved DKA utenog med coma. Dette gir
mistanke om at den avgj0rende giftvirkning av
acetoacetat kan vrere hemning av elektron–
transporten til oksigen.
Acetoacetat: en hemmer av cytochromoksidase?
If0lge Otto Warburg vii ethvert stoff som binder
jern, kunne hemme oksigenopptaket (8). CO, CN–
og HS-er velkjente eksempler.Den norske 0yelegen
Oluf R0e hevdet i 1943 at forgiftningen etter inntak
av metanol kunne bero på at oksidasjonsproduktet
format bindes til jern i elektrontransportkjeden,
111
